SMASh：薬剤誘導型タンパク質分解制御システム

SMASh（Small-Molecule-Assisted Shutoff）デグロンシステムは、対象となるタンパク質を標的を絞って、かつ時間制御的に分解できるように開発・最適化された。このシステムは、薬剤処理によって安定化できる自己切断型デグロンとして構築された（Chung HK et al. Nat Chem Biol 2015）。

この薬剤誘導型かつ可逆的なタンパク質分解システムは、前臨床段階における標的タンパク質分解を基盤とする治療アプローチのモデルとして特に注目されている（詳細はこちら：「標的タンパク質分解：『治療困難な』疾患への新たな希望」）。また、このシステムは、標的を絞った誘導型かつ可逆的なノックアウトおよびノックダウンシステムの構築にも活用できる。

SMAShは、その機能を発揮するために他の試薬と組み合わせる必要はありません。たった1つの遺伝子改変を行うだけで、誘導可能かつ可逆的な標的タンパク質分解システムを構築することができます。

標的を絞った時間制御型タンパク質分解を実現する、革新的な新技術へのアクセス

SMAShデグロンシステムは2015年に開発され、初めて報告された（Chung HK et al. Nat Chem Biol 2015 および US62/186,339）。このシステムは、酵母、ウイルス、および哺乳類細胞において機能することが示されており、創薬にも活用されている（Rago et al. Biochem Biophys Res Commun 2019）。

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仕組み

この薬剤を使用しない場合、SMAShタグは対象タンパク質から自己切断され、その後分解されるが、対象タンパク質の発現レベルに変化は見られなかった。

この薬剤（緑色）により、SMAShタグが安定化され、自己切断が起こらなくなるため、目的のタンパク質を標的とした分解が可能となる。

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主な参考文献

Rago F、DiMare MT、Elliott G、Ruddy DA、Sovath S、Kerr G、Bhang HC、Jagani Z. Degronを介したBRM/SMARCA2の欠損により、BRG1/SMARCA4変異がんの治療に向けた新たな併用候補が明らかになった。Biochem Biophys Res Commun. 2019年1月1日;508(1):109–116.

Chung HK、Jacobs CL、Huo Y、Yang J、Krumm SA、Plemper RK、Tsien RY、Lin MZ. 自己切除型デグロンによる、タンパク質産生の薬物による調整可能かつ可逆的な制御。Nat Chem Biol. 2015年9月;11(9):713–20.

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