Nouvelles perspectives sur les aptamères anti-TNFα permettant de réduire les marqueurs de l'inflammation dans un modèle murin humanisé de DTHR exprimant le TNFα

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Joseph, N. et al. Biodistribution et fonction des nanostructures couplées polymère-origami ADN. Scientific Reports, 2023

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Depuis les années 1980, les anticorps monoclonaux sont de plus en plus utilisés dans la pratique clinique en tant qu’options thérapeutiques, notamment en oncologie, en immunologie et dans^{le traitement des maladies inflammatoires¹⁻².} Cependant, ils sont, à ce jour, toujours administrés par voie systémique, ce qui a entraîné l’exclusion de patients en raison d’effets indésirables graves lors d’essais cliniques majeurs, tels que l’apparition d’une tuberculose ou de lymphomes, l’aggravation d’une insuffisance cardiaque et une augmentation^{de la cardiotoxicité³⁻⁶}. Les anticorps se dispersent rapidement et seul un faible pourcentage de patients présente une réponse complète et durable aux traitements. Une solution pourrait consister à les coupler à des agents biocompatibles et stables, dotés d’une distribution spatiale programmable, tels que les nanostructures hybrides polymère-ADN. Le conjugué ainsi obtenu préserve l’activité de l’anticorps, c’est-à-dire sa capacité à se lier et à neutraliser des cibles solubles ou liées à la membrane, tout en limitant la diffusion de l’anticorps loin de son site cible ou de son tissu, ce qui augmente sa concentration à cet endroit et limite sa présence ailleurs. 

Dans cette optique, une étude menée par un groupe de chercheurs d’Augmanity Nano Ltd et de la faculté de biotechnologie et d’ingénierie alimentaire de Haïfa, récemment publiée dans *Scientific Reports*, a apporté un éclairage sur le développement de traitements ciblant le TNFα à base d’aptamères et d’origami ADN. Le TNFα (facteur de nécrose tumorale alpha) est principalement produit par les macrophages, mais également par une grande variété d’autres types de cellules, notamment les cellules lymphoïdes, les mastocytes, les cellules endothéliales, les myocytes cardiaques, le tissu adipeux, les fibroblastes et les tissus neuronaux. Le TNFα est une cytokine pléiotropique impliquée dans l’inflammation systémique, qui joue un rôle essentiel dans l’élimination immunitaire de divers agents infectieux. Une dérégulation de la production de TNFα a été associée au choc septique, ainsi qu’à plusieurs maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, la maladie de Crohn, le psoriasis et le diabète sucré insulinodépendant. Une stratégie permettant un contrôle spatial de l’activité d’un médicament ciblant le TNFα serait essentielle pour un large éventail d’applications thérapeutiques.

Afin d'évaluer le potentiel des aptamères issus de l'origami ADN à servir de médicament capable de produire des effets thérapeutiques de manière spatialement confinée, des souris humanisées pour le TNFα, développées par genOway, ont été traitées par application épicutanée de TNCB afin de provoquer une réaction d’hypersensibilité de type retardé (DTHR) expérimentale. Selon ce modèle expérimental, une inflammation se développe dans la zone de provocation (généralement l’oreille) et entraîne la production subséquente de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNFα. Il est intéressant de noter que les souris humanisées exprimant le TNFα traitées avec des nanostructures en forme de longs bâtonnets comprenant des aptamères anti-TNFα ont présenté un gonflement de l’oreille réduit en réponse au TNCB, par rapport aux souris traitées avec des nanostructures en forme de longs bâtonnets ne contenant pas d’aptamères. Cette réduction de l’inflammation était comparable à celle observée avec l’infliximab, un anticorps monoclonal chimérique utilisé comme médicament homologué pour traiter un certain nombre d’affections inflammatoires (voir figure 1). Il convient de noter que ces effets ont été obtenus dans des concentrations et des intervalles de temps physiologiquement pertinents.

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Figure 1 de l'article : mesures de l'épaisseur de l'oreille avant et aux moments indiqués après une provocation au TNCB chez des souris non sensibilisées (saines), des souris sensibilisées au TNCB non traitées (véhicule), des souris sensibilisées au TNCB traitées par « long rod » avant ou après la provocation au TNCB (LR-TNFa après/avant), ou des souris sensibilisées au TNCB traitées par infliximab.

Ces résultats mettent en évidence le rôle des nanostructures hybrides polymère-ADN en tant qu'agents thérapeutiques importants, offrant une nouvelle approche potentielle dans le domaine de la médecine contrôlable et personnalisée, avec une précision et une fonctionnalité accrues.

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Références :

1. Chames, P., Van Regenmortel, M., Weiss, E. & Baty, D. « Anticorps thérapeutiques : succès, limites et perspectives d'avenir ». Br. J. Pharmacol. 157, 220–233 (2009).
2. Steinitz, M. Trois décennies d'anticorps monoclonaux humains : passé, présent et perspectives d'avenir. Hum. Antibodies 18, 1–10 (2009).
3. Hansel, T. T., Kropshofer, H., Singer, T., Mitchell, J. A. et George, A. J. T. « Sécurité et effets indésirables des anticorps monoclonaux ». Nat. Rev. Drug Discov. 9, 325–338 (2010).
4. Guan, M., Zhou, Y.-P., Sun, J.-L. et Chen, S.-C. Effets indésirables des anticorps monoclonaux utilisés dans le traitement du cancer. Biomed. Res. Int. 2015, 428169 (2015).
5. Kounis, N. G., Soufras, G. D., Tsigkas, G. et Hahalis, G. Événements cardiaques indésirables liés aux anticorps monoclonaux utilisés dans le traitement du cancer : le risque de syndrome de Kounis. Oncoimmunology 3, (2014).
6. Baxi, S. et al. Effets indésirables d'origine immunitaire associés aux médicaments anti-PD-1 et anti-PD-L1 : revue systématique et méta-analyse. BMJ 360, k793 (2018).