(Seismic) S-4321, un nouvel anticorps agoniste sélectif bidirectionnel à double cellule ciblant PD-1 : FcγRIIb, destiné au traitement des maladies auto-immunes

Résumé

Contexte/Objectif : La dérégulation des récepteurs des points de contrôle immunitaires sur les lymphocytes T et les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) est à l’origine de l’auto-immunité, tandis que l’agonisme de ces récepteurs devrait permettre de rétablir l’homéostasie immunitaire dans des maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Sjögren et l’artérite à cellules géantes. Le PD-1 est un récepteur de point de contrôle exprimé sur les lymphocytes T, y compris les sous-types Tfh et Treg. Un agonisme puissant du PD-1 nécessite un « super-regroupement », qui peut être obtenu par des anticorps thérapeutiques se liant aux récepteurs Fc gamma (FcγR) présents sur les APC. Le S-4321 est un nouvel anticorps PD-1:FcγRIIb à double action bidirectionnelle (DcB) qui agit en tant qu’agoniste du récepteur inhibiteur PD-1 sur les lymphocytes T (domaine Fab) et se lie sélectivement au récepteur inhibiteur FcγRIb sur les cellules présentatrices d’antigène (domaine Fc), déclenchant ainsi un signal inhibiteur au niveau de la synapse immunitaire afin de rétablir l’homéostasie.

Méthodes : Des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) humaines activées par l’entérotoxine staphylococcique B (SEB) ont été mises en culture avec du S-4321 et des anticorps agonistes du PD-1 de référence. L’expression du PD-1 sur les lymphocytes T a été mesurée par cytométrie en flux et la production d’IL-2 par le test Meso Scale Discovery (MSD). Des cellules T régulatrices induites (iTreg) ont été différenciées in vitro par culture de lymphocytes T CD4 naïfs humains avec du TGFβ et de l’IL-2 en présence de S-4321. Un modèle de maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) a été généré par transfert de lymphocytes T isolés chez une souris humaine knock-in pour le gène PD-1 vers un modèle B6D2F1/J. L’immunophénotypage a été réalisé par cytométrie en flux et la production de cytokines a été mesurée par les tests ELISPOT et Luminex. L’activité du S-4321 a été évaluée en préclinique chez des singes cynomolgus.

Résultats : Le S-4321 induit un agonisme prolongé en se liant au PD-1 avec une faible affinité (similaire à celle du PD-L1), ce qui permet de maintenir l’expression du PD-1 à la surface des lymphocytes T. Cela garantit la présence continue de la cible et assure un contrôle régulateur de l’activité des cellules effectrices. En revanche, les agonistes du PD-1 à haute affinité induisent une diminution marquée du PD-1 de surface, associée à une production accrue d’IL-2 dans les cultures activées par des SEB. Le S-4321 se lie également de manière sélective au FcγRIIb, évitant ainsi l’induction de cytokines pro-inflammatoires et la déplétion indésirable des lymphocytes T exprimant le PD-1, tels que les Tregs, par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) via la liaison au FcγR activateur.

S-4321 promotes iTregs in the presence of TGFβ and IL-2 (p<0.05) in vitro. Using the B6D2F1/J model of murine GvHD, prophylactic treatment with S-4321 reduces engrafted T cell expansion and proinflammatory cytokine production (p<0.05). Cynomolgus monkey data demonstrate dose-proportional exposure and ~70% bioavailability of S-4321 with subcutaneous dosing.

Conclusion : Le S-4321 est un nouvel agoniste DcB PD-1:FcγRIIb qui interagit avec les récepteurs inhibiteurs situés de part et d’autre de la synapse entre les lymphocytes T et les cellules présentatrices d’antigènes (APC). Il stimule le PD-1 sans entraîner de déplétion des cellules cibles ni des lymphocytes T, et sa biodisponibilité élevée permet une administration aisée. In vivo, le S-4321 réduit l’activation des lymphocytes T qui contribue à la pathogenèse des maladies auto-immunes et évite la déplétion des lymphocytes T régulateurs (Treg), essentiels au rétablissement de la tolérance périphérique.