Cette étude vise à déterminer si les perturbations de la protéostasie, induites par une augmentation des erreurs de traduction, contribuent à l'accumulation de bêta-amyloïde (Aβ) et à la formation de plaques amyloïdes dans le cerveau, qui sont des caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. Les chercheurs ont utilisé un modèle murin porteur de la mutation ribosomale d’ambiguïté (ram) Rps9 D95N, connue pour entraîner une traduction sujette à des erreurs et une propension au mauvais repliement des protéines. Ces souris ont été croisées avec des souris « knock-in » humanisées exprimant diverses mutations pathogènes associées à la maladie d’Alzheimer. L’étude visait à déterminer si un environnement propice au mauvais repliement des protéines, dû à des erreurs de traduction, aggraverait l’accumulation d’Aβ et la formation de plaques.
Malgré la présence de la mutation Rps9 D95N, qui crée un environnement propice au repliement anormal des protéines, aucun effet significatif n'a été observé sur l'accumulation d'Aβ, la formation de plaques ou les taux de protéine Tau phosphorylée dans aucune des lignées « knock-in » humanisées de l'APP. Cela suggère que les perturbations de la protéostasie dues à des erreurs de traduction ne contribuent pas de manière significative au développement de la pathologie amyloïde liée à la maladie d'Alzheimer.
Les modèles murins « knock-in » APP humanisés utilisés dans cette étude ont été développés par genOway. Ces modèles expriment la protéine précurseur amyloïde (APP) humanisée avec différentes combinaisons de mutations pathogènes (type sauvage, NL, NL-F, NL-G-F) qui entraînent une augmentation progressive de l’accumulation d’Aβ et de la formation de plaques. La mutation « ram » Rps9 D95N a été introduite chez ces souris « APP Knock-in » afin d'évaluer l'impact d'une augmentation des erreurs de traduction sur la pathologie de l'Aβ.
Maladie d'Alzheimer, bêta-amyloïde, protéostasie, mauvais repliement des protéines, erreurs de traduction
Modèle murin « Knockin » humanisé, mutation Rps9 D95N de type « ram », traduction sujette à des erreurs, analyse de l'agrégation protéique, évaluation neuropathologique
De la conception du modèle aux résultats expérimentaux
Cité dans plus de 600 articles scientifiques
Collaboration avec 17 grands laboratoires pharmaceutiques,
plus de 170 entreprises biotechnologiques et plus de 380 établissements universitaires
Élaborées en collaboration avec des partenaires du secteur biopharmaceutique et en interne
et la garantie de la liberté d'exploitation
Modèles avec certificat sanitaire provenant d'éleveurs professionnels aux États-Unis et en Europe
