(Seismic) Découverte et caractérisation d’une nouvelle enzyme de clivage de l’IgE, issue d’une ingénierie génétique et fusionnée à la protéine Fc, destinée au traitement des maladies à médiation IgE

Résumé

Justification : Le dérèglement des mécanismes immunitaires humoraux entraîne la production d’IgE pathogènes qui contribuent à l’apparition d’un large éventail de maladies allergiques et atopiques, telles que les allergies alimentaires, l’anaphylaxie aiguë, l’asthme allergique, la rhinite allergique et l’urticaire chronique spontanée. Nous présentons une nouvelle protéase anti-IgE d'origine bactérienne fusionnée à un domaine Fc, qui a été mise au point à l'aide d'une plateforme propriétaire basée sur l'apprentissage automatique afin de réduire l'immunogénicité et d'améliorer la fabricabilité tout en conservant son efficacité. Cette protéase clive sélectivement les IgE, les éliminant ainsi de la circulation sanguine, de la surface cellulaire et des complexes immuns, et offre une nouvelle opportunité thérapeutique pour traiter l'inflammation médiée par les IgE.

Méthodes : La protéase IgE fusionnée à un domaine Fc modifiée génétiquement a été identifiée à l’aide de notre plateforme exclusive IMPACT et caractérisée in vitro afin de déterminer sa capacité à cliver l’IgE à l’aide de tests de clivage par MSD et par cytométrie en flux. L’immunogénicité a été évaluée à l’aide de tests de prolifération des lymphocytes T. La pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité in vivo ont été testées à l’aide de modèles précliniques pertinents. Résultats : La protéase Fc modifiée clive sélectivement l’IgE, tout en améliorant la stabilité et en présentant une faible immunogénicité. Elle clive l’IgE soluble dans le plasma humain avec une forte puissance, ainsi que le complexe IgE+BCR et l’IgE liée au CD23/FcεRII dans des lignées cellulaires B. Il est à noter que cette protéase présente une pharmacocinétique et une efficacité prolongées dans des modèles précliniques d’anaphylaxie aiguë locale et systémique, ce qui suggère un impact sur les fonctions effectrices médiées par les IgE.

Conclusions : Compte tenu de sa capacité à agir simultanément sur plusieurs aspects de la pathogenèse de l’IgE et de son efficacité dans les modèles précliniques d’anaphylaxie, la protéase Fc modifiée offre une nouvelle approche thérapeutique ciblée pour les maladies allergiques et atopiques dans lesquelles l’IgE joue un rôle déterminant.