本研究では、翻訳エラーの増加によって引き起こされるプロテオスタシスの乱れが、アルツハイマー病の特徴である脳内のアミロイドβ（Aβ）の蓄積やアミロイド斑の形成に関与しているかどうかを調査した。 研究者らは、翻訳エラーの発生率を高め、タンパク質の誤折り畳みを誘発することが知られているRps9 D95Nリボソームアンビギュイティ（ram）変異を有するマウスモデルを用いた。これらのマウスを、アルツハイマー病に関連する様々な病原性変異を発現するヒューマナイズドAPPノックインマウスと交配させた。本研究の目的は、翻訳エラーに起因する誤折り畳みを起こしやすい環境が、Aβの蓄積およびプラーク形成を悪化させるかどうかを明らかにすることにあった。
誤折り畳みが生じやすい環境を誘発するRps9 D95N変異が存在したにもかかわらず、いずれのヒト化APPノックイン系統においても、Aβの蓄積、プラーク形成、あるいはリン酸化タウのレベルに有意な影響は認められなかった。このことは、翻訳エラーに起因するプロテオスタシスの乱れが、アルツハイマー病に関連するアミロイド病理の発症に有意に寄与していないことを示唆している。
本研究で使用したヒト化APPノックインマウスモデルは、genOway社によって開発されたものである。これらのモデルは、Aβの蓄積およびプラーク形成を段階的に増加させる病原性変異（野生型、NL、NL-F、NL-G-F）のさまざまな組み合わせを持つヒト化アミロイド前駆体タンパク質（APP）を発現している。 翻訳エラーの増加がAβの病理に及ぼす影響を評価するため、これらのAPPノックインマウスにRps9 D95Nラム変異を導入した。
アルツハイマー病、アミロイドβ、プロテオスタシス、タンパク質の誤折り畳み、翻訳エラー
ヒト化ノックインマウスモデル、Rps9 D95Nラム変異、エラーを誘発しやすい翻訳、タンパク質凝集解析、神経病理学的評価
モデル設計から実験結果まで
600件以上の科学論文で取り上げられています
大手製薬企業17社、
、170社以上のバイオテクノロジー企業、および380以上の学術機関との提携
バイオ医薬品分野のパートナー企業および 社内リソースを用いて生成
および実施の自由が保証される
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