本研究では、脳虚血・再灌流損傷後のニューロンの死を防ぐために、PRKN/PARKINによるPA2G4/EBP1のユビキチン化がミトファジーを促進する役割について検討した。 本研究により、一過性中大脳動脈閉塞の初期段階でPA2G4/EBP1の発現量が増加し、ミトファジーを誘導することで神経細胞死を防止することが実証された。Pa2g4の神経細胞特異的ノックアウトにより、ミトファジーの障害を伴う梗塞容積の増加および神経細胞喪失の悪化が認められたが、PA2G4/EBP1を発現するアデノ随伴ウイルス（AAV）血清型2を導入することで、この障害は回復した。 さらに本研究では、PA2G4/EBP1が損傷を受けたミトコンドリア上でPRKN/PARKINによってリジン376でユビキチン化され、受容体タンパク質SQSTM1/p62と相互作用してミトファジーを誘導することが明らかになった。
Pa2g4のニューロン特異的ノックアウトにより、梗塞体積が増大し、ミトファジーの障害を伴う神経細胞の喪失が進行した。アデノ随伴ウイルス血清型2を介したPA2G4/EBP1の導入により、これらの影響が回復したことから、脳虚血においてPA2G4/EBP1を介したミトファジーが神経保護作用を果たしていることが明らかになった。
本研究では、神経細胞特異的なPa2g4コンディショナル ノックアウトマウスモデルを用いて、脳虚血・再灌流損傷後の神経細胞の生存率およびミトファジーに対するPA2G4/EBP1欠損の影響を評価した。
脳虚血、神経細胞死、ミトファジー、ユビキチン化、神経保護
コンディショナル ノックアウトマウスモデル、ニューロン特異的遺伝子欠失、ミトファジー評価、ユビキチン化解析、IRES、レポーター
モデル設計から実験結果まで
600件以上の科学論文で取り上げられています
大手製薬企業17社、
、170社以上のバイオテクノロジー企業、および380以上の学術機関との提携
バイオ医薬品分野のパートナー企業および 社内リソースを用いて生成
および実施の自由が保証される
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