Modèle humanisé genO-hCCR8/hCCL1 pour l'évaluation de l'efficacité des traitements ciblant les molécules CCR8/CCL1

Contexte

La modulation du microenvironnement tumoral s'est révélée être une approche prometteuse pour le traitement du cancer. Parmi les divers mécanismes responsables de l'immunosuppression tumorale, ceux médiés par les cellules T régulatrices (Treg) infiltrant la tumeur sont bien identifiés et connus pour réduire l'efficacité des traitements antitumoraux. Le CCR8 a été identifié comme une cible thérapeutique potentielle en raison de son rôle dans l'immunosuppression induite par les Treg. La CCL1 est le principal ligand du CCR8 et l'interaction CCL1/CCR8 induit une régulation à la hausse, dépendante de STAT3, de FoxP3, du CD39, de l'IL-10 et de la granzyme B, ce qui conduit à un renforcement de l'activité suppressive des cellules Treg. L’un des principaux défis dans le développement de nouvelles approches thérapeutiques réside dans le choix d’un modèle préclinique approprié, capable de reproduire la complexité des interactions entre différents types cellulaires et de prédire avec précision les effets des traitements chez l’homme. Les approches thérapeutiques actuelles axées sur l’axe CCR8/CCL1 ciblent le récepteur CCR8, ce qui nécessite son humanisation pour l’évaluation de traitements présentant une activité spécifique à l’espèce. Le développement d’un modèle physiologiquement pertinent dépend, entre autres, du maintien d’une interaction adéquate entre le récepteur et le ligand. Nous décrivons ici deux modèles humanisés, genO-hCCR8/hCCL1 et genO-BRGSF-HIS, adaptés à l’évaluation de l’efficacité et de la sécurité des composés ciblant le CCR8.