Nouveau modèle murin humanisé TFRC pour l'administration de médicaments au cerveau

Résumé

Les gliomes constituent la néoplasie la plus courante du système nerveux central (SNC). Bien que l’immunothérapie ait démontré son efficacité dans plusieurs types de tumeurs, aucune immunothérapie n’est actuellement approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour le traitement des gliomes. L’un des principaux défis liés à l’utilisation des immunothérapies au niveau du SNC réside dans l’existence de la barrière hémato-encéphalique (BHE), qui limite l’administration du médicament et, par conséquent, l’efficacité thérapeutique de ce dernier. Outre la biodistribution, l’évaluation des paramètres pharmacocinétiques (PK) dans les modèles précliniques ne reflète pas les résultats cliniques. La conjugaison d’agents thérapeutiques avec des molécules se liant à la TFRC exprimée le long de la BHE est utilisée comme l’une des approches alternatives pour acheminer des médicaments dans le SNC. Nous décrivons ici un nouveau modèle murin humanisé de TFRC (hTFRC), développé pour permettre l’évaluation de composés ciblant la TFRC humaine et visant à acheminer des médicaments à travers la BHE. Le modèle hTFRC a été développé par une technique de knock-in au niveau du locus endogène de la souris afin de permettre une expression physiologique du TFRC. Les splénocytes de souris hTFRC stimulés avec de la transferrine humaine marquée au pHrodo Red présentent une internalisation de la transferrine humaine, ce qui suggère que l’humanisation du récepteur de la transferrine ne modifie pas le processus d’endocytose. In vivo, le traitement de souris hTFRC par des anticorps anti-BACE1/anti-TFRC permet le transfert de l’anti-BACE1 vers le cerveau, contrairement à l’anticorps anti-BACE1 seul. Grâce à cet acheminement du médicament, les souris traitées par les anticorps anti-BACE1/anti-TFRC présentent une réduction marquée des taux d’amyloïde-β 1-40 dans le cerveau. Dans l’ensemble, ces données suggèrent que le hTFRC est exprimé au niveau de la barrière hémato-encéphalique et permet un transport efficace des anticorps thérapeutiques vers le cerveau. Bien que l’évaluation des anticorps ciblant le TFRC dans un modèle de gliome reste à réaliser, le modèle hTFRC constitue un outil prometteur pour évaluer l’administration et l’efficacité des immunothérapies dans les gliomes. De plus, le modèle hTFRC fait également l’objet de croisements avec le modèle murin humanisé hSA/FcRn bien établi (Viuff et al., 2016), afin de permettre une pharmacocinétique et une biodistribution plus transposables à l’homme des composés ciblant le TFRC.