Évaluation de l'efficacité et de la sécurité des agents ciblant le CCR8 dans des modèles précliniques humanisés

Contexte

Le CCR8 constitue une cible thérapeutique potentielle dans le traitement du cancer en raison de son rôle dans l’immunosuppression induite par les lymphocytes T régulateurs (Treg). La mise au point d’un modèle physiologiquement pertinent pour évaluer les traitements ciblant le CCR8 dépend, entre autres, du maintien d’une interaction adéquate entre le récepteur et ses ligands. Le CCR8 possède deux ligands : le CCL1 et le CCL8. Le CCL8 murin induit un flux calcique spécifique dans des cellules murines transfectées avec le CCR8 humain, ce qui suggère que l’humanisation du CCL8 n’est pas obligatoire. Cependant, des études in vitro ont montré que le CCL1 murin était incapable d’interagir avec le CCR8 humain. L’absence d’un axe CCR8/CCL1 fonctionnel pourrait avoir un impact sur l’activité suppressive des cellules Treg, ce qui rendrait nécessaire l’humanisation à la fois du CCR8 et du CCL1. Nous décrivons ici deux modèles humanisés, genO-hCCR8/hCCL1 et genO-BRGSF-HIS, adaptés à l’évaluation de l’efficacité et de la sécurité des composés ciblant le CCR8.