Modèles murins humanisés FcγR permettant d'évaluer l'efficacité et la pharmacocinétique/pharmacodynamique des anticorps thérapeutiques

Contexte

Il est possible d’améliorer l’activité des IgG thérapeutiques en modulant la liaison du domaine Fc aux récepteurs Fcγ (FcγR), ce qui modifie par conséquent la fonction effectrice du domaine Fc déclenchée lors de la réticulation des cellules cibles et effectrices par ces anticorps. L’évaluation de la pharmacodynamique des anticorps thérapeutiques dans des modèles précliniques représente un défi, car les FcγR diffèrent entre la souris et l’humain, tout comme leur profil d’expression. Le modèle de FcγR humanisé (hFcγR) présente un profil d'expression similaire à celui de l'humain, dans lequel les FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA et FcγRIIIB humanisés sont exprimés et remplacent leurs orthologues murins. Nous avons précédemment rapporté que le profil d’expression des FcγR humanisés chez les souris hFcγR correspond à celui observé sur les PBMC humaines, à quelques exceptions près. Un test de cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) ex vivo sur des cellules NK a montré que le rituximab, un IgG1 chimérique anti-hCD20 doté d’une région Fc classique, induisait une efficacité ADCC plus élevée dans les cellules NK issues de souris hFcγR que dans celles issues de souris WT. L’obinutuzumab, qui cible également l’hCD20 mais dont la partie Fc a été optimisée pour améliorer la liaison au FcγRIII, a montré une lyse des cellules tumorales plus importante que le rituximab dans les cellules NK issues de souris hFcγR, ce qui suggère que ce modèle permet de classer les anticorps par ordre d’efficacité.