（Seismic）S-4321：自己免疫疾患の治療を目的とした、新規のデュアルセル型双方向性PD-1：FcγRIIb選択的アゴニスト抗体

要旨

背景・目的： T細胞および抗原提示細胞（APC）上の免疫チェックポイント受容体の調節異常は 自己免疫を引き起こすが、受容体のアゴニスト作用は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎などの疾患において、免疫の恒常性を回復させると期待されている。PD-1は、TfhおよびTregサブタイプを含むT細胞上に発現するチェックポイント受容体である。 強力なPD-1アゴニズムにはスーパークラスタリングが必要であり、これはAPC上のFcγ受容体（FcγR）に結合する治療用抗体によって達成できる。 S-4321は、T細胞上の抑制性PD-1受容体（Fabドメイン）をアゴニスト作用し、APC上の抑制性FcγRIb（Fcドメイン）に選択的に結合する、新規のデュアルセル双方向（DcB）PD-1:FcγRIIb抗体であり、免疫細胞シナプスで抑制シグナルを誘発して恒常性を再確立する。

方法：ブドウ球菌エンテロトキシンB （SEB）により活性化されたヒト末梢血単核細胞（PBMC）を、S-4321および標準PD-1アゴニスト抗体とともに培養した。T細胞のPD-1発現はフローサイトメトリーにより、IL-2産生はMeso Scale Discovery（MSD）アッセイにより測定した。 誘導性Treg（iTreg）は、ヒトCD4ナイーブT細胞をS-4321の存在下でTGFβおよびIL-2と共に培養することにより、in vitroで分化させた。 ヒトPD-1ノックインマウスから分離したT細胞をB6D2F1/Jモデルに移植することにより、移植片対宿主病（GvHD）モデルを構築した。免疫表現型の解析はフローサイトメトリーにより行い、サイトカイン産生量はELISPOT法およびLuminexアッセイにより測定した。S-4321の機能は、カニクイザルを用いた前臨床試験で検証された。

結果：S-4321は 、（PD-L1と同様に）低親和性でPD-1に結合することにより、T細胞表面でのPD-1発現の維持を可能にし、長期にわたるアゴニスト作用を発揮する。これにより、標的の継続的な存在が確保され、エフェクター細胞の活性に対する調節機能が維持される。 対照的に、親和性の高いPD-1アゴニストは、SEB活性化培養細胞において、表面PD-1の著しい減少を誘発し、これに伴いIL-2産生が増加する。また、S-4321はFcγRIIbにも選択的に結合するため、活性化型FcγRへの結合を介した抗体依存性細胞傷害（ADCC）による、炎症性サイトカインの誘導や、TregなどのPD-1発現T細胞の望ましくない減少を回避する。

S-4321 promotes iTregs in the presence of TGFβ and IL-2 (p<0.05) in vitro. Using the B6D2F1/J model of murine GvHD, prophylactic treatment with S-4321 reduces engrafted T cell expansion and proinflammatory cytokine production (p<0.05). Cynomolgus monkey data demonstrate dose-proportional exposure and ~70% bioavailability of S-4321 with subcutaneous dosing.

結論：S-4321は、T細胞と抗原提示細胞（APC）のシナプスの両側にある抑制性受容体に結合する、新規のDcB型PD-1:FcγRIIbアゴニストである。本化合物は、標的細胞や細胞の減少を引き起こすことなくPD-1を活性化し、その高い生物学的利用能により、投与が容易である。In vivo、S-4321は自己免疫疾患の病態形成に寄与するT細胞の活性化を抑制し、末梢耐性の回復に重要なTregの減少を防ぐ。