Concevoir des anticorps capables d'atteindre efficacement le SNC

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Surmonter le défi du franchissement de la barrière hémato-encéphalique

Le développement d’anticorps thérapeutiques destinés au traitement des affections du SNC reste un défi de taille. Malgré les progrès réalisés dans le domaine de l’administration médiée par le récepteur de la transferrine (TFRC ou CD71), l’évaluation du transport des anticorps à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) reste limitée par la faible transposabilité des modèles précliniques standard, ce qui entraîne des incertitudes quant à l’exposition au niveau du SNC et à l’efficacité du traitement.

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Une solution translationnelle : le modèle genO-hTFRC

Les souris genO-hTFRC permettent une évaluation fiable in vivo de l'efficacité des anticorps ciblant le SNC, grâce à l'expression physiologique du gène TFRC humanisé dans les tissus pertinents, tels que la moelle osseuse et le sang. Cela vous permet de mieux évaluer les stratégies de franchissement de la barrière hémato-encéphalique et de faire progresser en toute confiance vos candidats-médicaments.

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Pourquoi le modèle genO‑hTFRC fait la différence

Expression physiologique pour les données prédictives

Les souris genO‑hTFRC expriment le gène TFRC humain dans le cerveau et le foie (figure 1A), tout en conservant une régulation normale du fer et une internalisation de la transferrine (figure 1B) comparables à celles des souris de type sauvage.

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Figure 1 – Expression physiologique et fonctionnalité de la hTFRC. A) Le modèle genO-hTFRC exprime la hTFRC dans le cerveau et le foie à des niveaux similaires à ceux observés chez les souris de type sauvage (C57BL/6J). B) L'endocytose de la transferrine est préservée chez les souris genO-hTFRC, ce qui implique que la hTFRC est fonctionnelle.

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Évaluation de l'efficacité in vivo avérée

Ce modèle permet une analyse approfondie des anticorps ciblant la protéine TFRC humaine et conçus pour le transport à travers la barrière hémato-encéphalique (figure 2), facilitant ainsi l'évaluation translationnelle des stratégies d'administration au niveau du SNC. Il a été validé par Lundbeck et présenté lors du congrès de l'AACR 2024:

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Figure 2 - Évaluation de l'efficacité de l'anticorps anti-BACE1. Le traitement par l'anticorps anti-TFRC/anti-BACE1 de Lundbeck entraîne une diminution des taux d'amyloïde β dans le cerveau.

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Évaluation avancée de l'ingénierie des anticorps

Associés aux croisements entre genO-hFcγR et genO-hSA/hFcRn, ces modèles permettent une évaluation fiable des stratégies d'ingénierie Fc, vous aidant ainsi à trouver le juste équilibre entre le transport à travers la barrière hémato-encéphalique, l'efficacité et la demi-vie des anticorps, avec une plus grande confiance sur le plan translationnel :

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Évaluez avec précision le passage de vos anticorps à travers la barrière hémato-encéphalique

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