Modèle murin « doublement humanisé » genO‑hSA/hFcRn

Validation de la ligne de base

• L'expression de hFcRn est physiologique chez les souris genO‑hSA/hFcRn

  A. L'expression de l'hFcRn a été déterminée par qPCR dans le duodénum (Du), le jéjunum (Je), l'iléon (iLe), le gros intestin (Li), le foie (H), le rein (K) et le poumon (Lu). B-D. Coloration immunohistochimique de l'hFcRn sur des coupes provenant du duodénum (B), du jéjunum (C) et de l’iléon (D) de souris humanisées (grande image) et de souris de type sauvage (petit encart). Aucune réactivité croisée avec le FcRn de souris n’a été observée chez les souris de type sauvage (petit encart).

  

• La demi-vie des médicaments conjugués à l'albumine humaine est considérablement prolongée chez les souris genO‑hSA/hFcRn

  Médicament lié à l'albumine 1 : faible affinité pour l'hFcRn
  Médicament lié à l'albumine 2 : forte affinité pour l'hFcRn

  

• Validation approfondie

• Le traitement des souris genO-hSA/hFcRn ou des souris NCG par le CB307, un anticorps bispécifique ciblant le PSMA et le CD137, entraîne une prolongation de la demi-vie sérique du CB307 chez les souris genO-hSA/hFcRn

  Des souris genO-hSA/hFcRn ont reçu une dose unique de CB307 (3 mg/kg), avec ou sans HSA exogène (10 mg/kg), et des prélèvements sanguins ont été effectués pendant 7 jours (A). L'analyse pharmacocinétique des différentes conditions de traitement montre l'influence de l'administration d'HSA exogène sur la demi-vie du CB307 (B).

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• Validation approfondie

• Évaluation de l'immunogénicité de nouveaux traitements à base d'albumine dans le modèle murin genO-hSA/hFcRn

  Des souris genO-hSA/hFcRn ont reçu par voie intranasale le domaine de liaison au récepteur (RBD) du SARS-CoV-2 ancestral fusionné à une HSA modifiée. Confirmation de la spécificité de la réponse anticorps dirigée contre le domaine de liaison au récepteur (RBD) du SARS-CoV-2 ancestral (A) et non contre les variants de l'albumine sérique humaine (B).

  QMP : liaison améliorée à l'hFcRn à pH acide ; WT : HSA de type sauvage

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• Le traitement de souris genO-hSA/hFcRn à l'aide de deux molécules thérapeutiques ciblant sélectivement l'hFcRn démontre que ce modèle peut être utilisé pour étudier leur mécanisme d'action.

  Des souris genO-hSA/hFcRn ont été traitées par Efgartigimod ou Batoclimab, et des prélèvements sanguins ont été effectués pendant 7 jours. L'analyse des taux d'IgG (A) ou d'albumine (B) montre que, bien que les deux composés ciblent l'hFcRn et entraînent une diminution des taux d'IgG circulantes, seul le Batoclimab entraîne une baisse du taux d'albumine circulante.

  

• Analyse de corrélation entre la demi-vie de 4 ADC dans le modèle genO-hSA/hFcRn et celle observée chez l'homme ou chez les primates non humains (NHP).

  Des souris genO-hSA/hFcRn ont reçu une dose intraveineuse unique (10 mg/kg) de trastuzumab deruxtecan, de trastuzumab emtansine, de sacituzumab govitecan et d’enfortumab vedotin, quatre ADC approuvés cliniquement. Les valeurs de demi-vie ainsi obtenues ont ensuite été comparées aux données pharmacocinétiques cliniques publiées, obtenues chez l’homme (A) et chez des primates non humains (B). HL : demi-vie. Adapté de Feng et al., AACR 2026.