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Modèles murins pour l'évaluation des traitements ciblant cGAS/STING : considérations pratiques pour la recherche translationnelle
Résumé :
- La voie cGAS-STING détecte l'ADN double brin mal localisé et relie la détection de l'ADN à la signalisation de l'interféron de type I et à la signalisation inflammatoire.
- cGAS et STING constituent des cibles pharmacologiques distinctes :
- Les inhibiteurs de la cGAS empêchent la production de 2′3′-cGAMP.
- Les inhibiteurs de STING bloquent la voie de signalisation en aval du cGAMP.
- Les agonistes de STING activent la voie de signalisation de l'immunité innée indépendamment de la détection en amont de l'ADN.
- L'activation de cette voie peut favoriser l'immunité antitumorale, les réponses antivirales et l'effet adjuvant des vaccins.
- Une activation excessive ou chronique peut contribuer à l'apparition de maladies auto-inflammatoires, auto-immunes et neuro-inflammatoires.
- Les souris de type sauvage constituent un outil précieux pour l'étude de la biologie des voies de signalisation, mais elles ne permettent pas nécessairement de prédire l'activité de composés conçus spécifiquement pour la protéine cGAS humaine ou la protéine STING humaine.
- La pharmacologie de la protéine STING dépend fortement de l'espèce et de l'allèle. L'activité doit être confirmée pour la variante humaine exacte de la protéine STING utilisée comme modèle.
Modèles murins pour l'évaluation des traitements ciblant l'axe PD-1/PD-L1 : considérations pratiques pour la recherche translationnelle
Résumé :
- La voie PD-1/PD-L1 est l'un des points de contrôle immunitaires les plus validés cliniquement en oncologie.
- La plupart des anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1 utilisés en clinique se lient à des cibles humaines et ne présentent pas de réaction croisée complète avec les molécules PD-1 ou PD-L1 de souris.
- Les souris de type sauvage nécessitent souvent des anticorps anti-souris de substitution et ne permettent pas d'évaluer directement les traitements spécifiques à l'être humain.
- Les souris « knock-in » humanisées exprimant les gènes PD-1 et PD-L1 permettent de tester directement des traitements destinés à l'homme dans un environnement immunocompétent.
- L'expression physiologique des cibles humanisées est essentielle pour obtenir des données d'efficacité et pharmacodynamiques exploitables.
- Le choix du modèle dépend de l'objectif visé : interaction avec la cible, tests d'efficacité, études sur le mécanisme d'action, classement des candidats, évaluation des traitements combinés ou évaluation au sein du système immunitaire humain.
- Les modèles de système immunitaire humanisé (HIS) permettent d'accéder à des cellules immunitaires humaines, mais entraînent une variabilité, un coût et une complexité supplémentaires.
Souris dotées d'un système immunitaire humain (souris HIS) pour l'évaluation des traitements : considérations pratiques pour la recherche translationnelle
Résumé :
- Les souris HIS sont des souris immunodéficientes dans lesquelles ont été greffées des cellules humaines (telles que des cellules souches hématopoïétiques et des cellules mononucléaires du sang périphérique) ou des tissus humains (moelle osseuse, foie, thymus), ce qui permet le développement in vivo de nombreux composants du système immunitaire humain.
- Les souris HIS sont particulièrement utiles lorsque la question de recherche porte sur la biologie des cellules immunitaires humaines, comme le blocage des points de contrôle, les activateurs de lymphocytes T, les thérapies cellulaires, la toxicité induite par les cytokines ou les interactions complexes entre tumeurs et système immunitaire.
- L'une des principales limites des modèles HIS classiques, tels que le NSG-HIS, réside dans le fait que la reconstitution des cellules myéloïdes et des cellules NK est souvent incomplète, ce qui peut réduire la pertinence translationnelle pour les mécanismes impliquant l'ADCC, la phagocytose, la libération de cytokines ou la suppression immunitaire myéloïde.
- La souche BRGSF a été développée pour favoriser une prise de greffe humaine efficace grâce à l'introduction du polymorphisme Sirpα de la souche NOD (Yamauchi et al., 2013), tout en évitant certaines anomalies plus générales propres à la souche NOD ; les souris BRGSF conservent une fonction normale du complément C5, ce qui permet de mener des études sur les anticorps liés au complément de manière plus efficace que certains hôtes dérivés de la souche NOD.
- Le modèle genO-BRGSF-HIS est un modèle du système immunitaire humain utilisé en immunologie translationnelle et pour les tests d'anticorps. Il s'avère particulièrement utile lorsque les chercheurs doivent étudier les interactions entre les cellules immunitaires humaines, plutôt que de se limiter à l'étude de la liaison à la cible ou de la pharmacocinétique.
- Le choix du modèle est crucial : opter pour un modèle HIS inadapté peut entraîner l'apparition de faux signaux d'efficacité, passer à côté de cas de toxicité, conduire à une mauvaise interprétation des biomarqueurs ou limiter la transposition en pratique clinique.
Modèles murins à FcγR humanisés pour l'évaluation d'anticorps thérapeutiques – considérations pratiques pour la recherche translationnelle
Résumé :
- Les récepteurs Fcγ (FcγR) constituent des facteurs déterminants pour l'efficacité et la sécurité des anticorps, en particulier pour les traitements à base d'IgG.
- Les différences entre les récepteurs Fcγ murins et humains ont un impact significatif sur la liaison des anticorps, la fonction effectrice et l'interprétation des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
- Les souris de type sauvage donnent souvent des résultats trompeurs concernant les fonctions médiées par le domaine Fc (par exemple, l'ADCC, l'ADCP).
- Les modèles murins à FcγR humanisés permettent une évaluation pertinente sur le plan translationnel : de la fonction effectrice, des stratégies d'ingénierie du domaine Fc et de la sécurité (par exemple, libération de cytokines, activation immunitaire).
- Le choix du modèle a une incidence directe sur l'interprétation des données et le classement des candidats.
- L'utilisation d'un modèle inadapté peut entraîner : de faux signaux d'efficacité, une sous-estimation ou une surestimation de la toxicité, ainsi que des décisions erronées en matière d'optimisation de la classe Fc.
Modèles murins pour l'évaluation des molécules de liaison aux lymphocytes T : considérations pratiques pour la recherche translationnelle
SRésumé :
- La liaison au CD3 constitue le mécanisme d'action principal des activateurs de lymphocytes T (TCE) et doit être pertinente chez l'être humain.
- Les différences entre les espèces au niveau de la séquence et de la structure de la protéine CD3 chez la souris et chez l'homme, ainsi que la réactivité croisée limitée des anticorps, peuvent entraîner des résultats inexacts lorsque l'on utilise des données issues de souris de type sauvage (WT).
- Les modèles murins humanisés exprimant le CD3 permettent d'évaluer les mécanismes d'action, l'efficacité et la sécurité de la TCE.
- Le choix du modèle a une forte incidence sur l'intensité de l'activation des lymphocytes T, la libération de cytokines et la pertinence clinique.
- L'utilisation d'un modèle inadapté peut entraîner des faux négatifs, une évaluation erronée de la toxicité ou un classement trompeur en termes de puissance.
Modèles murins pour l'évaluation pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques – Considérations pratiques pour la recherche translationnelle
SRésumé :
- La biologie de la protéine FcRn est le principal facteur déterminant de la demi-vie des IgG et doit être pertinente chez l'homme pour la pharmacocinétique translationnelle.
- La FcRn humaine est indispensable pour classer les IgG humaines et évaluer les anticorps modifiés au niveau du domaine Fc.
- Le recyclage de l'albumine est souvent sous-estimé, mais il peut avoir une forte influence sur l'exposition aux anticorps.
- Les modèles basés uniquement sur hFcRn (par exemple, Tg32) ne donnent pas de résultats satisfaisants pour les traitements se liant à l'albumine et peuvent classer les candidats de manière erronée.
- Les modèles exprimant à la fois la FcRn humaine et l'albumine humaine à des niveaux physiologiques fournissent les données pharmacocinétiques les plus fiables pour la prise de décision.
