De nouvelles perspectives pour la prise en charge du névrome douloureux : étude d'une greffe nerveuse chez le rat

L'utilisation d'une longue allogreffe nerveuse acellulaire pour « recouvrir » un nerf endommagé pourrait permettre de contrôler la régénération axonale au sein de l'allogreffe et de réguler à la baisse l'expression des gènes liés à la régénération et à la douleur dans le nerf lésé. C'est ce qu'ont démontré D. Pan et al. dans un^article¹ publié dans le PRS Journal en 2020.

Un névrome est une formation nerveuse anormale qui se développe à la suite d’une lésion d’un nerf périphérique, le plus souvent traumatique. Il résulte d’une réparation imparfaite du nerf lésé, entraînant l’absence de régénération d’une partie des fibres proximales et un gonflement bulbeux des pousses axonales et du tissu cicatriciel. Son incidence varie en fonction de la zone touchée.
Les névromes symptomatiques provoquent une douleur qui affecte gravement la productivité et la qualité de vie des patients, en particulier chez les amputés, car les névromes peuvent être stimulés par les prothèses et amener les patients à cesser de les utiliser. Pour traiter ou prévenir la formation ou la récidive d’un névrome, on a eu recours à la fois à des traitements non chirurgicaux (tels que les analgésiques) et à des interventions chirurgicales, mais sans grand succès.

Une approche chirurgicale expérimentale

En conséquence, D. Pan et al. ont décidé d’explorer une approche chirurgicale expérimentale. Des recherches antérieures ^2-4 menées sur des rats ont montré que la réparation de lésions nerveuses à l’aide d’allogreffes nerveuses acellulaires longues (> 4 cm) pouvait favoriser la régénération axonale pendant une période pouvant aller jusqu’à 5 semaines.^⁵ Cependant, on ignorait si cet effet pouvait perdurer sur une période plus longue, ou s’il pouvait modifier la régénération nerveuse globale et la sensibilisation à la douleur.
D. Pan et al. ont décidé de procéder à une section du nerf sciatique chez le rat, puis d’inverser et de ligaturer l’extrémité distale du nerf afin de créer un modèle de névrome terminal. Pour ce faire, ils ont utilisé des rats Thyl-GFP (de souche Sprague-Dawley dont les axones expriment une protéine fluorescente verte) comme donneurs d’allogreffes nerveuses acellulaires pour des rats Lewis, ce qui a permis l’imagerie des axones et le suivi histomorphométrique de leur évolution.

Des études ont été menées sur trois groupes afin d'évaluer les effets immédiats d'une lésion nerveuse : absence de traitement (groupe témoin), neurectomie par traction ou greffe allogénique acellulaire de 5 cm fixée à l'extrémité proximale du nerf (ANA).

Des résultats encourageants

La croissance des axones chez les rats Thyl-GFP a été mesurée aux jours postopératoires 0, 30 et 120 à l'aide d'un macroscope stéréoscopique équipé d'une source de lumière fluorescente. Le groupe témoin et le groupe ayant subi une neurectomie par traction ont présenté des signes de croissance d'axones positifs à la protéine fluorescente verte en aval du site de la lésion aux jours postopératoires 30 et 120, ainsi qu'un nerf bulbeux près du site de la lésion initiale, indiquant la présence d'un névrome. Dans le groupe ANA, une extension des axones a été observée de manière dynamique au fil du temps, mais on a constaté une absence totale d’axones régénérés dans le segment distal de l’allogreffe de nerf acellulaire, même après 5 mois.

Les ganglions de la racine dorsale prélevés à 120 jours chez tous ces animaux ont révélé une expression accrue de gènes associés à la régénération et à la sensibilisation à la^douleur⁶, tels que Bdnf, cfos et Galectin, tant dans le groupe témoin que dans le groupe ayant subi une neurectomie par traction, par rapport aux ganglions de la racine dorsale de nerfs non lésés. Dans le groupe ANA, cependant, les niveaux d’expression de ces gènes ne présentaient pas de différence statistiquement significative par rapport à ceux des ganglions de la racine dorsale des nerfs non lésés. Ces données suggèrent un lien direct entre l’arrêt de la régénération axonale et la modulation de l’expression génique au sein des neurones en amont, ainsi qu’un impact possible sur la douleur ou la sensibilisation à la douleur.

En s'appuyant sur l'ensemble de ces données, les chercheurs ont conclu que le traitement par allogreffe nerveuse acellulaire entraînait des modifications de l'expression génique suggérant un arrêt de la régénération et une diminution du risque de sensibilisation à la douleur.

D'autres études seront nécessaires pour mieux évaluer les comportements liés à la douleur chez les modèles murins. Il serait également utile de déterminer si cette approche développée en interne, qui consiste à ne recouvrir que le nerf proximal sectionné, pourrait se substituer aux produits commerciaux existants reliés aux nerfs proximaux et distaux, avec lesquels la régénération axonale se produit encore sur des distances supérieures à 5 cm.

Il convient de noter que les modèles précliniques optimisés à base de Thyl-GFP chez le rat, utilisés dans l’étude menée par D. Pan et ses collègues, ont été développés par genOway, concepteur et fournisseur de nombreux modèles précliniques dans plusieurs domaines de recherche, notamment l’immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences.

Références :

1. Pan D, Bichanich M, Wood I, et al. Les allogreffes nerveuses acellulaires de grande longueur recouvrent un nerf sectionné afin d'empêcher la régénération des axones et de modifier l'expression génique en amont dans un modèle de névrome chez le rat. PRS Journal, 11 décembre 2020. DOI : 10.1097/PRS.0000000000008051.
2. Poppler LH, Ee X, Schellhardt L, et al. Arrêt de la croissance axonale suite à une accumulation accrue de cellules de Schwann exprimant des marqueurs de sénescence et de cellules stromales dans des allogreffes nerveuses acellulaires. Tissue Eng Part A 2016 ; 22 : 949-961.
3. Pan D, Hunter DA, Schellhardt L, et al. L'accumulation de lymphocytes T au sein des allogreffes nerveuses acellulaires dépend de la longueur de celles-ci et joue un rôle essentiel dans la régénération nerveuse. Exp Neurol.2019 ; 318 : 216-231.
4. Saheb-Al-Zamani M, Yan Y, Farber SJSJ, et al. La régénération limitée dans les allogreffes nerveuses acellulaires longues est associée à une sénescence accrue des cellules de Schwann. Exp Neurol.2013 ; 247 : 165-177.
5. Hong T, Wood I, Hunter DA, et al. Prise en charge des névromes : la couverture des lésions nerveuses par une allogreffe nerveuse acellulaire peut limiter la régénération des axones. Hand (NY) 2019 ; 16 : 157-163.
6. Dubovy P. La dégénérescence wallérienne et les affections des nerfs périphériques : rôle dans la régénération axonale et l'induction de la douleur neuropathique. Ann Anatomy 2011 ; 193 : 267-275.