Retour au rat !

Au cours des trois dernières décennies du^XXe siècle, les rats ont régné en maîtres sur la recherche biomédicale, notamment dans les études cardiovasculaires et en neurosciences comportementales. Puis l’ingénierie génomique a fait son apparition, et les souris ont pris le relais. Au début des années 1980, il était en effet plus facile de développer des souris transgéniques que des rats, principalement en raison de la difficulté à générer des cellules souches embryonnaires (ES) de rat compétentes sur le plan germinal. Il n’est donc pas surprenant que, lorsque le premier modèle de souris transgénique a été créé, en 1981, aucune technique de knock-out, de knock-in ou de mutagénèse spécifique à un site, qu’elle soit constitutive ou conditionnelle, n’était encore disponible chez le rat. Il a fallu attendre neuf années supplémentaires pour que le premier rat transgénique voie enfin le jour, grâce au développement d’autres techniques ne nécessitant pas de manipulation directe des cellules souches embryonnaires, notamment l’ARN antisens, l’interférence ARN et la mutagénèse chimique.¹

Cependant, la véritable « révolution du rat » a eu lieu lorsque la technologie CRISPR/Cas9 a fait son apparition en 2012, permettant aux scientifiques de cibler directement n’importe quelle séquence dans les zygotes de mammifères, éliminant ainsi le long processus de manipulation des cellules souches embryonnaires nécessaire pour générer des animaux transgéniques par les techniques classiques de recombinaison homologue. Depuis lors, un grand nombre de modèles de rats ont été développés pour une grande variété de domaines de recherche, en particulier lorsque les caractéristiques intrinsèques du rat en font le modèle de choix.²

Par exemple, les rats constituent d’excellents modèles animaux pour étudier le métabolisme des médicaments et la pharmacocinétique, ainsi que les maladies cardiovasculaires, neurologiques et métaboliques : leur taille (les rats sont 10 fois plus grands que les souris) permet de prélever plusieurs échantillons de volumes tissulaires plus importants, d’injecter des composés dans le cerveau avec plus de précision et de réaliser plus facilement des interventions de microchirurgie.^¹,³,⁴ Le rat constitue également un organisme modèle essentiel en neurosciences comportementales, car il est beaucoup plus sociable que la souris et son comportement ressemble fortement à celui des humains. Enfin, les rats constituent des outils utiles pour élucider le rôle des gènes présents chez l’homme mais absents chez la souris, notamment ceux impliqués dans l’immunité et la production de phéromones.^⁵

Les rats ont ainsi retrouvé la place d'honneur qui leur revenait de droit, revenant au premier plan des études biomédicales, notamment dans certains domaines de recherche. De ce fait, les chercheurs peuvent choisir le modèle le plus approprié, qu'il s'agisse de la souris ou du rat, en fonction de la biologie et du processus ou du gène spécifique étudié, sans être limités par des contraintes techniques.

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Références :

1. Application à la création de modèles de rats génétiquement modifiés. Front Genet. 2021 ; 12 : 615491. doi : 10.3389/fgene.2021.615491
2. Meek S, Mashimo T, Burdon T. De l'ingénierie à la modification du génome du rat. Mamm Genome. 2017 ; 28(7-8) : 302-314. doi : 10.1007/s00335-017-9705-8
3. Lu J, Liu J, Guo Y, Zhang Y, Xu Y, Wang X. CRISPR-Cas9 : une méthode permettant de mettre au point des modèles de rat pour l'étude du métabolisme et de la pharmacocinétique des médicaments. Acta Pharmaceutica Sinica B. Publié en ligne en janvier 2021 : S2211383521000113. doi:10.1016/j.apsb.2021.01.007
4. Blais EM, Rawls KD, Dougherty BV, et al. Réseaux métaboliques harmonisés chez le rat et chez l'homme pour la toxicogénomique comparative et la prédiction de biomarqueurs. Nat Commun.2017 ; 8(1) : 14250. doi : 10.1038/ncomms14250
5. Consortium du projet de séquençage du génome du rat. La séquence du génome du rat Brown Norway apporte un éclairage sur l'évolution des mammifères. Nature. 2004 ; 428(6982) : 493-521. doi : 10.1038/nature02426