Quand les modèles murins permettent d'optimiser la transposabilité : le cas du CD89

La pertinence et la physiologie des modèles précliniques revêtent une importance capitale pour améliorer la transposabilité. En ce qui concerne les modèles de rongeurs, la souris occupe la première place, principalement pour des raisons techniques (et financières), notamment parce que les modifications génétiques sont plus faciles à réaliser chez la souris que chez d’autres rongeurs. Cependant, le rat fait aujourd’hui son retour, notamment grâce au développement de la technologie CRISPR. Plusieurs raisons peuvent expliquer pourquoi les rats sont préférés aux souris, l’une d’entre elles étant que le gène humain d’intérêt possède un homologue chez le rat, mais pas chez la souris. C’est le cas du récepteur Fc de l’IgA CD89, également connu sous le nom de FcαRI.

Le CD89 fait partie de la superfamille des récepteurs Fc des immunoglobulines. Associé à son ligand, l’IgA, il intervient dans la défense de l’hôte contre les agents pathogènes. En effet, la liaison du CD89 aux complexes IgA induit des réponses pro-inflammatoires, conduisant à l’élimination des agents pathogènes. De plus, le CD89 pourrait également jouer un rôle dans le maintien de l’homéostasie. Chez l’homme, le CD89 est exprimé à la surface des cellules myéloïdes telles que les neutrophiles, les monocytes, les macrophages et les éosinophiles. En raison de son rôle dans la médiation des réponses immunologiques aux agents pathogènes, le CD89 constitue une cible thérapeutique d’intérêt pour les allergies et l’inflammation, mais aussi pour le cancer^.¹ Les modèles précliniques pertinents humanisés pour cette cible représentent donc des outils utiles pour l’étude et le développement de traitements.

Il est intéressant de noter qu’il n’existe pas d’homologue du CD89 chez la souris. Chez cette espèce, le CD351 est le seul récepteur connu pour se lier à l’IgA. Des modèles murins ont néanmoins été développés pour exprimer le CD89 humain^.²⁻⁴ Bien que ces modèles se soient révélés très utiles pour l’étude du mécanisme d’action de la liaison IgA/CD89 et de son implication dans certaines pathologies, ils présentent tous soit un phénotype² soit un profil d’expression et une fonction incomplets.^³⁻⁶ Dans la recherche de modèles alternatifs, le rat pourrait présenter un intérêt particulier, car un homologue du CD89 a été décrit chez cette espèce^⁷. Bien que l’expression du CD89 soit encore peu documentée chez le rat (une étude par séquençage d’ARN suggère qu’il pourrait être exprimé, bien qu’à de faibles niveaux, dans la rate et les poumons^{⁸, et}son expression a été confirmée dans^{les éosinophiles⁹}), il constitue un modèle alternatif pertinent à la souris « dépourvue de CD89 ».

À ce jour, il n’existe aucun modèle de rat exprimant le gène CD89, mais un modèle « knock-out » a été mis au point et devrait faire l’objet d’une publication prochainement^.¹⁰ Compte tenu des caractéristiques propres à cette espèce, en l’occurrence d’ordre génétique, un modèle de rat humanisé pourrait présenter un profil d’expression et une fonction optimisés du gène CD89, offrant ainsi une meilleure transposabilité.

‍

‍

Références :

1. Breedveld A. et van Egmond M. « IgA et FcαRI : rôles pathologiques et perspectives thérapeutiques ». Front Immunol. 22 mars 2019 ; 10 : 553. doi : 10.3389/fimmu.2019.00553.
2. Launay P., Grossetête B., Arcos-Fajardo M., et al. Le récepteur F-alpha (CD89) intervient dans le développement de la néphropathie à immunoglobuline A (IgA) (maladie de Berger). Preuve de l'existence de complexes récepteur-IgA solubles pathogènes chez les patients et les souris transgéniques CD89. J Exp Med. 5 juin 2000 ; 191(11) : 1999-2009. doi : 10.1084/jem.191.11.1999.
3. van Egmond M., van Vuuren A.J., Morton H.C., et al. La fonction du récepteur de l'immunoglobuline A humaine (FcalphaRI, CD89) chez la souris transgénique nécessite à la fois la chaîne gamma du FcR et le CR3 (CD11b/CD18). Blood. 15 juin 1999 ; 93(12) : 4387-94.
4. Xu L., Li B., Huang M., et al. Rôle essentiel de l'expression du CD89 par les cellules de Kupffer dans la néphropathie à IgA expérimentale. PLoS One. 20 juillet 2016 ; 11(7) : e0159426. doi : 10.1371/journal.pone.0159426.
5. van Egmond M., van Garderen E., van Spriel A.B., et al. Cellules de Kupffer hépatiques positives pour FcalphaRI : réexamen du rôle de l'immunoglobuline A dans l'immunité. Nat Med. Juin 2000 ; 6(6) : 680-5. doi : 10.1038/76261.
6. Li B., Xu L., Pi C., et al. Le recrutement de macrophages par l'intermédiaire du CD89 grâce à un anticorps bispécifique renforce l'efficacité antitumorale. Oncoimmunology. 12 octobre 2017 ; 7(1) : e1380142. doi : 10.1080/2162402X.2017.1380142.
7. Maruoka T., Nagata T., Kasahara M. Identification du récepteur Fc de l'IgA chez le rat codé par le complexe récepteur leucocytaire. Immunogenetics. Janvier 2004 ; 55(10) : 712-6. doi : 10.1007/s00251-003-0626-1.
8. Yu Y., Fuscoe J.C., Zhao C., et al. Une carte transcriptomique « BodyMap » établie par séquençage d'ARN chez le rat, couvrant 11 organes et 4 stades de développement. Nat Commun. 2014 ; 5 : 3230. doi : 10.1038/ncomms4230.
9. Decot V., Woerly G., Loyens M., et al. Hétérogénéité de l'expression des récepteurs IgA par les éosinophiles humains, murins et de rat. J Immunol. 15 janvier 2005 ; 174(2) : 628-35. doi : 10.4049/jimmunol.174.2.628.
10. Chenouard V., Remy S., Tesson L., et al. Progrès en matière d'édition génomique et applications à la création de modèles de rats génétiquement modifiés. Front Genet. 20 avril 2021 ; 12 : 615491. doi : 10.3389/fgene.2021.615491.