L'importance de la conception génétique dans le choix d'un modèle préclinique : focus sur les modèles précliniques des troubles cardiovasculaires — une étude de cas sur le gène BMPR2

Le choix d’un modèle animal est essentiel pour améliorer la reproductibilité des données précliniques et faciliter leur transposition en milieu clinique. Cependant, tous les modèles ne se valent pas ; il est donc primordial de définir clairement l’objectif visé et de s’assurer que le modèle choisi est adapté à cet objectif. Pendant de nombreuses années, la souris a été le modèle privilégié pour la recherche biomédicale, car elle est plus facile et moins coûteuse à élever que le rat. Avec l’avènement de technologies telles que CRISPR/Cas9, la donne a changé, et le rat est redevenu l’animal de laboratoire de choix pour étudier un large éventail de maladies, en particulier celles pour lesquelles il reproduit plus fidèlement les phénotypes observés chez les patients.^1,2

C'est le cas de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP), une maladie rare et évolutive résultant d'une déformation et d'un épaississement des parois des petites artères pulmonaires, et entraînant une augmentation de la pression artérielle dans les poumons (d'où son nom). Il est intéressant de noter qu’environ 75 à 80 % des patients développent une HAP idiopathique (c’est-à-dire d’étiologie inconnue), tandis que les 15 à 20 % restants présentent des formes héréditaires de la maladie principalement associées à des mutations germinales hétérozygotes du gène codant pour le récepteur de la protéine morphogénétique osseuse de type II (Bmpr2).^³ Une perte de fonction ou une diminution de l’expression du gène BMPR2 semble suffire à déclencher l’HTAP ; toutefois, la gravité de la maladie peut varier en fonction du type de mutation identifiée dans la séquence codante du gène Bmpr2 : celles entraînant une troncature de la protéine sont responsables de symptômes plus graves que celles altérant son expression^.⁴

Au fil du temps, les chercheurs ont mis au point plusieurs modèles murins et ratins afin d’étudier les conséquences fonctionnelles de l’éventail des mutations du gène BMPR2 associées à l’HTAP. Ainsi, les scientifiques disposent aujourd’hui d’une variété de modèles de rongeurs pour l’HTAP, tels que des souris et des rats présentant une inactivation conditionnelle (KO) du gène Bmpr2, ainsi que des souris porteuses de formes tronquées de la protéine. Cependant, tous ne constituent pas des modèles précliniques adaptés : les rats Bmpr2 KO développent une HAP modérée associée à un remodelage vasculaire pulmonaire important, reproduisant ainsi plus fidèlement ce qui est observé chez les patients humains.^⁵⁻⁷

La transposabilité optimisée de ce modèle, associée à certaines caractéristiques intrinsèques des rats, telles que leur taille plus importante, fait de ces animaux des outils inestimables non seulement pour mieux comprendre l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP), mais aussi pour créer d'autres modèles génétiquement modifiés de cette maladie.¹ genOway, pionnier dans le développement de rats génétiquement modifiés,⁸ s'appuie sur son expertise acquise depuis plusieurs décennies dans la conception et la production de modèles précliniques pertinents pour fournir des modèles innovants à base de rats à la communauté scientifique.

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Références :

1. Chenouard, V. et al. Progrès en matière d'édition génomique et application à la création de modèles de rats génétiquement modifiés. Front. Genet. 12, 615491 (2021).
2. Meek, S., Mashimo, T. et Burdon, T. « De l'ingénierie génétique à la modification du génome du rat ». *Mamm Genome* 28, 302–314 (2017).
3. Gräf, S. et al. Identification d’une variation séquentielle rare à l’origine d’une hypertension artérielle pulmonaire héréditaire. Nat Commun 9, 1416 (2018).
4. Rudarakanchana, N. Analyse fonctionnelle des mutations du récepteur de la protéine morphogénétique osseuse de type II à l'origine de l'hypertension pulmonaire primaire. Human Molecular Genetics 11, 1517–1525 (2002).
5. Gomez-Arroyo, J. et al. Brève présentation des modèles murins d'hypertension artérielle pulmonaire : problèmes et perspectives. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology 302, L977–L991 (2012).
6. Ranchoux, B. et al. Transition endothéliale-mésenchymateuse dans l'hypertension pulmonaire. Circulation 131, 1006–1018 (2015).
7. Hautefort, A. et al. Les rats porteurs d'une mutation du gène Bmpr2 développent des caractéristiques pulmonaires et cardiaques propres à l'hypertension artérielle pulmonaire. Circulation 139, 932–948 (2019).
8. Zhou, Q. et al. Création de rats clonés fertiles grâce à la régulation de l'activation des ovocytes. Science 302, 1179–1179 (2003).