Conseils pour choisir le modèle préclinique optimal : l'athérosclérose et le récepteur LDL (LDLR) au cœur de la réflexion

Les maladies cardiovasculaires (MCV) constituent la première cause de morbidité et de mortalité dans le monde^.1 La majorité des MCV résulte de l’athérosclérose, une maladie chronique dans laquelle l’apport en sang riche en oxygène vers les organes est fortement limité par la formation et l’accumulation de lésions fibro-adipeuses dans la paroi artérielle. Cela peut finalement entraîner des infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux et des maladies artérielles périphériques invalidantes^.² Plusieurs données expérimentales et épidémiologiques ont montré que les troubles du métabolisme des lipoprotéines jouent un rôle crucial dans l’athérosclérose : par exemple, les lipoprotéines de basse densité (LDL) augmentent les risques d’athérosclérose et de maladie coronarienne, tandis que les lipoprotéines de haute densité (HDL) ont l’effet inverse^.³⁻⁶

Grâce aux progrès de l’ingénierie génétique, les souris et les rats sont désormais les espèces modèles privilégiées pour l’étude de l’athérosclérose, mais ils présentent encore certaines limites. En effet, alors que les rongeurs transportent la majeure partie de leur cholestérol dans des particules de HDL, les humains le transportent dans des particules de LDL.^⁷ Par conséquent, les souris et les rats présentent globalement des taux de cholestérol nettement inférieurs, ne développent pas d’athérosclérose et nécessitent des modifications génétiques, alimentaires et/ou mécaniques pour pouvoir servir de modèles de la maladie.^⁸

La mutation du récepteur des LDL (LDLR) constitue un exemple de modification génétique utilisée comme modèle pathologique dans les études sur l’athérosclérose. Cette glycoprotéine transmembranaire intervient dans l'élimination des LDL circulantes et participe au contrôle du taux de cholestérol sanguin en régulant l'endocytose des LDL.^⁹,¹⁰ Chez l'homme, les mutations de perte de fonction du gène LDLR sont associées à l'hypercholestérolémie familiale (HF), une maladie génétique autosomique dominante caractérisée par une élévation massive du cholestérol plasmatique total, des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses précoces et une mortalité précoce.^{³,¹¹ Malheureusement}, les souris Ldlr « knock-out » (KO) ne présentent une augmentation modérée des taux de cholestérol LDL et ne développent des lésions athéroscléreuses que si elles sont nourries avec un régime riche en cholestérol (et même dans ce cas, la fréquence, la localisation et la nature de ces lésions diffèrent de celles observées chez l’homme).^¹²

Il est intéressant de noter que les rats présentent un métabolisme lipidique dont les caractéristiques se situent à mi-chemin entre celles de l’homme et celles de la souris. De plus, les rats se distinguent des souris par leurs réponses inflammatoires et leur métabolisme du cholestérol. En conséquence, les rats Ldlr KO présentent des taux élevés de cholestérol LDL, une adiposité accrue et une intolérance progressive au glucose qui ressemblent davantage à ce que l’on observe chez l’homme que chez les souris Ldlr KO. Cependant, les rats Ldlr KO n’ont été créés et caractérisés que récemment – la première souris Ldlr KO ayant été développée dix ans plus tôt – et des études comparatives approfondies entre les rats Ldlr KO et les patients atteints d’HF font encore défaut.¹³

Avec l’avènement de CRISPR/Cas9, la suppression ciblée de gènes chez le rat est devenue plus facile et plus courante, permettant aux scientifiques de mettre au point des modèles murins afin de tenter de surmonter certaines limites de la souris, notamment dans l’étude de troubles tels que l’athérosclérose. En 2018, des chercheurs ont généré des rats présentant une inactivation à la fois du gène Ldlr et de celui de l’Apoe, une autre protéine impliquée dans le transport des lipoprotéines riches en cholestérol, et ont montré que les rats présentant une double inactivation Apoe/Ldlr ( double KO) présentaient des profils de formation de plaques athéroscléreuses différenciés selon le sexe, très similaires à ceux observés chez l’homme.¹⁴

La poursuite des recherches sur ces modèles aidera certainement les scientifiques à mieux comprendre la physiopathologie de l’athérosclérose et favorisera la mise en place d’études thérapeutiques supplémentaires. De plus, grâce à des outils d’édition génétique tels que CRISPR/Cas9, des modèles murins plus sophistiqués seront développés, offrant une meilleure transposabilité à l’être humain, ce qui, espérons-le, contribuera au développement futur de traitements plus efficaces contre cette maladie très répandue.

Références :

1. Maladies cardiovasculaires (MCV). https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds) (2021).
2. Libby, P. et al. « Athérosclérose ». Nat Rev Dis Primers 5, 56 (2019).
3. Wang, H. Y. et al. Une étude lipidomique met en évidence des signatures lipidiques hépatiques associées à une déficience du récepteur des LDL dans un modèle murin. Biology Open 5, 979–986 (2016).
4. Brunham, L. R. et Hayden, M. R. « Génétique humaine du HDL : aperçu du métabolisme et du rôle des particules ». *Progress in Lipid Research*, vol. 58, p. 14-25 (2015).
5. Ishibashi, S., Goldstein, J. L., Brown, M. S., Herz, J. et Burns, D. K. « Xanthomatose massive et athérosclérose chez des souris nourries au cholestérol et dépourvues de récepteurs des lipoprotéines de basse densité ». J. Clin. Invest. 93, 1885–1893 (1994).
6. Zhong, S. et al. Le point sur l'oxydation des lipides et l'inflammation dans les maladies cardiovasculaires. Free Radical Biology and Medicine 144, 266–278 (2019).
7. Sari, G. et al. Un modèle murin de foie humanisé présente un profil lipidique similaire à celui de l'être humain, mais ne développe pas de plaque athéroscléreuse après un régime alimentaire de type occidental. Biochemical and Biophysical Research Communications 524, 510–515 (2020).
8. Oppi, S., Lüscher, T. F. et Stein, S. « Modèles murins pour la recherche sur l'athérosclérose : quelle souche choisir ? » Front. Cardiovasc. Med. 6, 46 (2019).
9. Brown, M. S. et Goldstein, J. L. « Une voie de régulation de l'homéostasie du cholestérol médiée par des récepteurs ». Science 232, p. 34-47 (1986).
10. Ishibashi, S. et al. L'hypercholestérolémie chez les souris dépourvues du récepteur des lipoprotéines de basse densité et son inversion par transfert génique à l'aide d'un adénovirus. J. Clin. Invest. 92, 883–893 (1993).
11. Kim, Y. R. et Han, K. H. « L’hypercholestérolémie familiale et les maladies athéroscléreuses ». Korean Circ J 43, 363 (2013).
12. Sithu, S. D. et al. Athérogenèse et dérèglement métabolique chez des rats dépourvus de récepteurs LDL. JCI Insight 2, e86442 (2017).
13. He, K. et al. Étude interespèces des profils lipidiques et de l'athérosclérose chez des modèles animaux d'hypercholestérolémie familiale présentant un déficit en récepteurs des lipoprotéines de basse densité. Am J Transl Res 11, 3116–3127 (2019).
14. Zhao, Y. et al. L’hyperlipidémie induit le développement d’une athérosclérose typique chez des rats déficients en Ldlr et en Apoe. Atherosclerosis 271, 26–35 (2018).