Guide : Modèles murins à récepteurs FcγR humanisés pour l'évaluation des anticorps thérapeutiques – considérations pratiques pour la recherche translationnelle

Messages clés (résumé)

• Les récepteurs Fcγ (FcγR) constituent des facteurs déterminants pour l'efficacité et la sécurité des anticorps, en particulier pour les traitements à base d'IgG.
• Les différences entre les récepteurs Fcγ murins et humains ont un impact significatif sur la liaison des anticorps, la fonction effectrice et l'interprétation des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
• Les souris de type sauvage donnent souvent des résultats trompeurs concernant les fonctions médiées par le domaine Fc (par exemple, l'ADCC, l'ADCP).
• Les modèles murins à FcγR humanisés permettent une évaluation pertinente sur le plan translationnel : de la fonction effectrice, des stratégies d'ingénierie du domaine Fc et de la sécurité (par exemple, libération de cytokines, activation immunitaire).
• Le choix du modèle a une incidence directe sur l'interprétation des données et le classement des candidats.
• L'utilisation d'un modèle inadapté peut entraîner : de faux signaux d'efficacité, une sous-estimation ou une surestimation de la toxicité, ainsi que des décisions erronées en matière d'optimisation de la classe Fc.

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Introduction / Contexte

Les anticorps thérapeutiques agissent non seulement en se liant à leur cible via les régions Fab, mais aussi en induisant une interaction avec les cellules immunitaires par l'intermédiaire de la région Fc.

Les interactions Fc-FcγR régulent plusieurs mécanismes, tels que la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP).

Implication: une modélisation précise de la biologie des récepteurs FcγR est essentielle pour prédire les performances cliniques.

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Que sont les récepteurs Fcγ?

Les récepteurs Fcγ (FcγR) sont des récepteurs de surface exprimés sur les cellules immunitaires qui se lient à la région Fc des anticorps IgG.

Principaux récepteurs FcγR humains

• Récepteurs activés : FcγRI (CD64), FcγRIIA (CD32A), FcγRIIIA (CD16A), FcγRIIIB (CD16B)
• Récepteur inhibiteur : FcγRIIB (CD32B)

Chez l'être humain, les récepteurs FcγR sont exprimés comme suit et régissent des fonctions effectrices essentielles :

• Cellules NK → ADCC (principalement via le récepteur FcγRIIIA)
• Macrophages → phagocytose (FcγRI, FcγRIIA)
• Cellules dendritiques → présentation de l'antigène (FcγRI, FcγRIIB, FcγRIII)
• Cellules B → régulation immunitaire (FcγRIIB)

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Quel est leur rôle dans la réponse immunitaire?

Les récepteurs FcγR jouent un rôle de régulateurs des réponses immunitaires.

La liaison aux récepteurs FcγR entraîne :

• Destruction des cellules cibles (ADCC)
• Phagocytose (ADCP)
• Sécrétion de cytokines
• Élimination des complexes immuns

Implications thérapeutiques : la liaison aux récepteurs FcγR est souvent nécessaire à l'efficacité (par exemple, dans le cas des anticorps oncologiques), mais peut également être à l'origine d'effets toxiques (par exemple, une inflammation systémique)

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Quelles sont les différences entre les récepteurs FcγR de la souris et ceux de l'être humain?

Lacunes majeures en matière de transfert des connaissances

• Répertoire de récepteurs différent (Van Damme et al., 2026) : Humains: FcγRI, IIA, IIB, IIIA, IIIB ; Souris: FcγRI, IIB, III, IV (correspondance non orthologique)
• Différentes affinités de liaison : les sous-classes d'IgG humaines interagissent différemment avec les récepteurs FcγR de souris
• Différents profils d'expression : l'expression spécifique à chaque type de cellule ne se recoupe pas entièrement ; par exemple, les cellules NK humaines induisent fortement l'ADCC via le FcγRIIIA, tandis que les cellules NK de souris sont moins efficaces, et que les macrophages de souris s'appuient sur le FcγRIV (absent chez l'humain), ce qui entraîne la mise en œuvre de mécanismes effecteurs différents pour un même anticorps.
• Équilibre de signalisation différent : les rapports entre récepteurs activateurs et récepteurs inhibiteurs varient

‍Conséquence majeure : la biologie des récepteurs FcγRmurins ne permet PAS de prédire avec précision les interactions Fc-FcγR chez l'homme, ce qui se traduit par une faible pertinence translationnelle (Van Damme et al., 2026 ; Nimmerjahn & Ravetch, 2008 ; Bruhns, 2012).

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Comment choisir le modèle adapté à une étude

Posez-vous d'abord ces questions :

• Mon anticorps repose-t-il sur les fonctions effectrices du domaine Fc (ADCC / ADCP) ?
• L'ingénierie des Fc (par exemple, la glyco-ingénierie, les mutations, etc.) fait-elle partie de la stratégie ?
• Dois-je évaluer l'efficacité, la sécurité, ou les deux ?
• Quel est le type de cellule qu'il faut utiliser pour une évaluation translationnelle ?

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Comparaison de modèles murins pour l'évaluation de la liaison aux récepteurs FcγR

Conclusion : les modèles présentant une expression physiologique de l'ensemble du répertoire des récepteurs FcγR humains offrent la plus grande valeur translationnelle.

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Exemples concrets

Que se passe-t-il si je teste un anticorps modifié au niveau de la région Fc sur des souris de type sauvage ?

Effets observés :

• Activité dépendante du Fc réduite ou absente

Conséquence :

• Efficacité en termes de faux négatifs
• Classement trompeur des variantes du gène Fc

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Quel modèle dois-je utiliser pour évaluer l'optimisation de Fc ?

Approche privilégiée

Modèles « knock-in » humanisés exprimant le récepteur FcγR, présentant :

• Répertoire complet des récepteurs
• Régulation physiologique

Pourquoi :

• Met en évidence les différences de liaison entre les variantes Fc
• Mesure des effets fonctionnels (ADCC/ADCP)
• Enregistre les activations liées à la sécurité

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Comment concevoir une étude sur l'ADCC chez la souris

Utiliser des modèles exprimant le FcγRIIIA humain (CD16A)

Veillez à:

• Présence de cellules NK fonctionnelles
• Niveaux d'expression corrects des FcγR

Cochez la case correspondante :

• Modèle tumoral (syngénique vs xénogreffe)
• Plage de doses d'anticorps

À éviter :

• Souris WT pour l'évaluation de l'activité ADCC des IgG1 humaines

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Quels critères d'évaluation pourrait-on mesurer ?

Critères d'évaluation de l'efficacité

• Inhibition de la croissance tumorale
• Déplétion des cellules cibles
• Survie

Critères d'évaluation mécanistiques

• Marqueurs d'activation des cellules NK
• Tests de phagocytose
• Taux d'occupation des récepteurs

Critères d'évaluation de la sécurité

• Profilage des cytokines
• État d'activation des cellules immunitaires
• Effets hors cible

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Quelles sont les limites des modèles murins exprimant le hFcγR ?

Même les modèles humanisés :

• o Il se peut que ce modèle ne reflète pas pleinement la complexité du système immunitaire humain en raison des différences entre la biologie murine et la biologie humaine, telles que la capacité réduite des cellules NK murines à induire une réponse ADCC, ainsi que les différences entre les réponses du complément induites par les IgG chez l'homme et chez la souris
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• Peuvent présenter des différences au niveau de la répartition cellulaire ou des seuils d'activation

Les modèles HIS tels que le genO-BRGSF-HIS:

• Grande variabilité due aux différents donneurs de cellules souches hématopoïétiques (CSH)
• Artefacts xénogéniques

Modèles tumoraux :

• Absence d'un microenvironnement tumoral entièrement humain

Conclusion : les modèles basés sur les récepteurs Fcγ améliorent la capacité prédictive, mais doivent être interprétés en tenant compte du contexte.

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FAQ

Quel est le meilleur modèle de FcγR pour les études sur les anticorps ?

Le modèle murin FcγR le plus approprié est celui qui exprime l'ensemble complet des récepteurs Fcγ humains sous régulation physiologique, tel que le modèle genO-hFcγR, car cela permet de reproduire fidèlement l'engagement immunitaire médié par le Fc et favorise une évaluation pertinente sur le plan translationnel de l'efficacité et de la sécurité des anticorps (Van Damme et al., 2026 ; Nimmerjahn & Ravetch, 2008 ; Bruhns, 2012).

Dans quels cas ai-je besoin d'un modèle murin de FcγR humanisé ?

Un modèle murin de récepteur FcγR humanisé est indispensable pour évaluer les anticorps thérapeutiques dont le mécanisme d'action repose sur des fonctions effectrices médiées par la région Fc. Cela revêt une importance particulière en oncologie et en immunologie, où il est essentiel de pouvoir prédire avec précision les réponses ADCC, ADCP et les réponses cytokines.

Quelles sont les différences entre les modèles murins humanisés de FcγR ?

Les modèles murins humanisés de FcγR se distinguent par le nombre de récepteurs humanisés, leurs profils d'expression et le fait qu'ils soient ou non soumis à un contrôle régulateur endogène. Les modèles reproduisant l'intégralité du répertoire humain de FcγR, tels que le modèle genO-hFcγR, présentent généralement une pertinence translationnelle supérieure à celle des systèmes partiels ou non physiologiques.

Comment les modèles de récepteurs FcγR sont-ils utilisés pour évaluer les anticorps thérapeutiques ?

Les modèles de FcγR humanisés sont utilisés pour évaluer l'efficacité, le mécanisme d'action et la sécurité des anticorps en permettant la mobilisation in vivo des cellules effectrices immunitaires par l'intermédiaire des récepteurs Fc humains, ce qui permet de mieux comprendre les effets ADCC, ADCP et ceux médiés par les cytokines. De plus, des études pharmacocinétiques peuvent également être menées à l'aide de modèles murins exprimant à la fois des FcγR humanisés et des FcRn humanisés, tels que le modèle genO-hFcγR/hFcRn.

Comment les modèles de FcγR sont-ils utilisés dans les études sur l'ADCC ?

Les modèles FcγR permettent d'évaluer l'ADCC en favorisant l'interaction entre les cellules cibles opsonisées par des anticorps et les cellules effectrices exprimant le FcγR, telles que les cellules NK, ce qui permet de quantifier la destruction des cellules tumorales et l'activation immunitaire.

Comment les récepteurs Fcγ influencent-ils l'efficacité des anticorps ?

Les récepteurs Fcγ influencent l'efficacité des anticorps en déterminant l'intensité et la qualité de l'interaction avec les cellules effectrices : les récepteurs activateurs favorisent la cytotoxicité et la phagocytose, tandis que les récepteurs inhibiteurs atténuent les réponses immunitaires, déterminant ainsi le résultat thérapeutique global (Nimmerjahn & Ravetch, 2008).

Comment les récepteurs Fcγ influencent-ils la sécurité des anticorps ?

Les récepteurs Fcγ influencent la sécurité des anticorps en intervenant dans l'activation immunitaire et la libération de cytokines, ce qui peut contribuer à une inflammation systémique ou à des effets indésirables en cas de liaison excessive ou non spécifique du domaine Fc.

Comment les modifications apportées à la chaîne Fc influent-elles sur les interactions avec les récepteurs FcγR ?

Les modifications techniques du domaine Fc, telles que la glyco-ingénierie ou les mutations ponctuelles, modifient l'affinité des anticorps pour des récepteurs Fcγ spécifiques, ce qui permet d'ajuster les fonctions effectrices afin d'augmenter ou de diminuer l'efficacité, ou encore de réduire la toxicité, selon le contexte.

Quel est l'impact des polymorphismes des récepteurs FcγR sur le fonctionnement des anticorps ?

Les polymorphismes des récepteurs FcγR peuvent influencer de manière significative l’affinité de liaison des anticorps et les fonctions effectrices en aval, contribuant ainsi à la variabilité des réponses des patients aux traitements par anticorps. Par conséquent, nous avons développé des modèles hFcγR exprimant soit les haplotypes FcγRIIA R131 et FcγRIIIA F158 (affinité plus faible), soit les haplotypes FcγRIIA H131 et FcγRIIIA V158 (affinité plus élevée).

Les modèles FcγR peuvent-ils être croisés entre eux avec des modèles FcRn ou d'autres modèles ?

Les modèles FcγR peuvent être combinés avec des modèles humanisés FcRn (genO-hFcγR/hFcRn) ou d’autres modèles immunitaires humanisés (genO-hVISTA/hFcγR, genO-hPD-1/hFcγR, genO-hCTLA-4/hFcγR, genO-hCCR8/hCCL1/hFcγR...) exprimant la cible humanisée de la région Fab afin d’évaluer simultanément la fonction effectrice des anticorps et leur pharmacocinétique, ce qui permet une évaluation plus complète des anticorps thérapeutiques.

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Références

1. Bruhns, P. (2012). Propriétés des récepteurs des IgG chez la souris et chez l'homme et leur contribution aux modèles de maladie. Blood, 119(24), 5640–5649.
2. Nimmerjahn, F., & Ravetch, J. V. (2008). Les récepteurs Fcγ en tant que régulateurs des réponses immunitaires. Nature Reviews Immunology, 8, 34–47.
3. Van Damme, K.F.A. et al. (2026). Cartographie cellulaire inter-espèces et humanisation des récepteurs Fcγ pour faire progresser la modélisation des anticorps. Science Immunology, 11, eady7328

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