Guide : Modèles murins pour l'évaluation pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques – Considérations pratiques pour la recherche translationnelle

Messages clés (résumé)

• La biologie de la protéine FcRn est le principal facteur déterminant de la demi-vie des IgG et doit être pertinente chez l'homme pour la pharmacocinétique translationnelle.
• La FcRn humaine est indispensable pour classer les IgG humaines et évaluer les anticorps modifiés au niveau du domaine Fc.
• Le recyclage de l'albumine est souvent sous-estimé, mais il peut avoir une forte influence sur l'exposition aux anticorps.
• Les modèles basés uniquement sur hFcRn (par exemple, Tg32) ne donnent pas de résultats satisfaisants pour les traitements se liant à l'albumine et peuvent classer les candidats de manière erronée.
• Les modèles exprimant à la fois la FcRn humaine et l'albumine humaine à des niveaux physiologiques fournissent les données pharmacocinétiques les plus fiables pour la prise de décision.

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Introduction / Contexte

Qu'est-ce que l'évaluation pharmacocinétique des anticorps et pourquoi le choix du modèle est-il important ?

L'évaluation pharmacocinétique (PK) permet de déterminer la durée pendant laquelle un anticorps thérapeutique reste dans la circulation systémique et de définir :

• Liquidation
• Demi-vie terminale
• Exposition systémique (AUC)

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Le rôle de la FcRn et de l'albumine dans la demi-vie des anticorps

Le rôle de la FcRn‍

• La protéine FcRn protège l'IgG et l'albumine de la dégradation intracellulaire.
• La liaison se produit à un pH acide dans les endosomes, et la libération à un pH neutre.
• Ce processus de recyclage est le principal facteur déterminant de la demi-vie des IgG.

Pourquoi les différences entre les espèces sont importantes

Les FcRn humains et murins présentent des différences marquées en ce qui concerne :

• Affinité de liaison des IgG
• Affinité de liaison à l'albumine
• Dynamique de la compétition entre ligands‍

‍En conclusion : les souris de type sauvage ne permettent pas de prédire correctement la pharmacocinétique des IgG humaines ; et l'expression du FcRn humain est nécessaire pour garantir la pertinence translationnelle.

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L'albumine est un ligand essentiel du FcRn

• La protéine FcRn assure le recyclage à la fois des IgG et de l'albumine
• L'albumine de souris et l'albumine humaine se lient différemment au FcRn humain
• L'albumine entre en concurrence avec la capacité de recyclage de la FcRn

Conséquence : le fait de ne pas tenir compte des caractéristiques biologiques de l'albumine peut fausser les valeurs de clairance, de demi-vie et le classement des candidats.

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Modalités thérapeutiques couramment évaluées dans les modèles FcRn

Des modèles murins humanisés de FcRn sont utilisés pour évaluer la pharmacocinétique de :

• Anticorps IgG classiques
• Anticorps à Fc modifié (affinité modifiée pour la FcRn)
• Anticorps bispécifiques et multivalents
• Protéines de fusion Fc
• Anticorps ou domaines se liant à l'albumine
• Stratégies de prolongation de la demi-vie à base d'albumine

Distinction essentielle : les modalités centrées sur l'albumine nécessitent l'expression de l'albumine humaine, et pas seulement celle de la FcRn humaine.

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Comment choisir le modèle adapté à une étude

Posez-vous d'abord ces questions :

• Ma molécule est-elle une IgG humaine ?
• Ma molécule nécessite-t-elle une modification du domaine Fc ?
• Ma molécule se lie-t-elle à l'albumine ou utilise-t-elle l'albumine pour prolonger sa demi-vie ?
• Dois-je établir un classement entre des candidats très proches les uns des autres ?
• Ces données sont-elles utilisées pour prendre des décisions de poursuite ou d'abandon du projet ?

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Comparaison de modèles murins pour l'évaluation de la pharmacocinétique des anticorps

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Exemples concrets

Que se passe-t-il si je teste un anticorps se liant à l'albumine sur le modèle murin Tg32 ?

En raison du recyclage de l’albumine par le récepteur Fc néonatal (FcRn), les anticorps thérapeutiques se liant à l’albumine sont conçus pour présenter une demi-vie plus longue. Cependant, lors de l'analyse de la demi-vie d'un anticorps se liant à l'albumine dans le modèle Tg32, l'analyse pharmacocinétique (PK) peut s'avérer trompeuse en raison de l'absence d'expression de l'albumine humaine et de la présence, à la place, de l'albumine murine. Par conséquent, l'anticorps ne se liera pas correctement à l'albumine, ce qui entraînera un recyclage inefficace de l'anticorps et une demi-vie plus courte que prévu.

Problèmes majeurs du modèle Tg32 :

• L'anticorps ne peut pas se lier correctement à l'albumine
• L'albumine murine entre en compétition avec le FcRn humain
• La dynamique de recyclage de la FcRn est perturbée
• Les différences de PK peuvent être exagérées, masquées ou inversées

Conséquence : un candidat inapproprié peut être sélectionné en raison d'un artefact du modèle, et non en raison de la réalité de la biologie humaine.

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Que se passe-t-il lorsqu'on teste un anticorps ciblant l'hFcRn ou l'HSA chez des souris de type sauvage ?

Bien que les souris WT puissent s’avérer utiles pour le criblage initial des profils pharmacocinétiques, elles n’expriment ni la FcRn humaine ni l’albumine sérique humaine. Par conséquent, lors de l’évaluation d’anticorps thérapeutiques conçus pour se lier à la hFcRn ou à l’HSA afin d’allonger leur demi-vie, les modèles murins WT produiront des profils pharmacocinétiques inexacts, sous-estimant probablement la demi-vie de l’anticorps. C’est ce qu’illustre une étude menée par Crescendo Therapeutics, dans laquelle un activateur de lymphocytes T se liant à l’albumine (CB307), testé sur des souris WT (NCG), présente une demi-vie considérablement plus courte que lorsque ce TCE est testé sur souris genO-hSA/hFcRn (figure 1) (Archer et al., 2024).

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Principaux problèmes du modèle WT :

• L'anticorps ne peut pas se lier correctement à l'albumine
• Les anticorps ne sont pas recyclés en raison d'une liaison réduite des anticorps humains au FcRn murin
• La dynamique de recyclage de la FcRn est perturbée
• L'importance du profil PK est sous-estimée

Conclusion : L'anticorps pourrait être écarté en raison d'une demi-vie réduite trompeuse.

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FAQ

Quels modèles murins sont utilisés pour prédire la demi-vie des anticorps thérapeutiques / sont utilisés pour les études pharmacocinétiques sur les anticorps ?

Les études pharmacocinétiques et de demi-vie des anticorps sont souvent menées chez des souris de type sauvage, mais l'évaluation translationnelle s'appuie de plus en plus sur des modèles murins exprimant la FcRn humaine, notamment des souris transgéniques exprimant la FcRn humaine, comme le modèle Tg32, et des souris exprimant à la fois la FcRn humanisée et l'albumine sérique humaine, comme le modèle de souris genO-hSA/hFcRn . Ces modèles permettent une évaluation plus précise de la clairance dépendante de la FcRn et une meilleure prédiction de la pharmacocinétique des IgG humaines (Viuff et al., 2016 ; Roopenian et Akilesh, 2007 ; Fuchs et al., 2022).

Comment se comparent les modèles murins FcRn (par exemple, par rapport au modèle Tg32) ?

Parmi les modèles murins de FcRn, les souris Tg32, qui expriment la protéine FcRn humaine sur un fond génétique déficient en FcRn murin, ont longtemps servi de modèle de référence pour la pharmacocinétique des anticorps ; cependant, leur dépendance à l’albumine murine limite la pertinence physiologique de l’occupation de la FcRn et de la compétition entre ligands. En revanche, le modèle modèle genO-hSA/hFcRn de genOway, qui co-exprime la FcRn humaine et l’albumine sérique humaine, reproduit plus fidèlement la biologie de la FcRn humaine en rendant compte du recyclage compétitif des IgG et de l’albumine et en normalisant la liaison à la FcRn pour les deux ligands, améliorant ainsi la prédiction de la demi-vie et de la clairance des anticorps humains par rapport au modèle Tg32 et à d’autres modèles humanisés simples (Viuff et al., 2016 ; Christianson et al., 2026 ; Lee et al., 2025).

Quels sont les avantages des modèles murins humanisés FcRn par rapport aux souris de type sauvage ?

Les modèles murins humanisés de FcRn permettent aux anticorps monoclonaux de se lier à la FcRn humaine in vivo, ce qui facilite l'évaluation précise des mécanismes de recyclage et d'élimination médiés par le Fc, qui ne sont pas fidèlement reproduits chez les souris de type sauvage en raison des différences de liaison à la FcRn spécifiques à chaque espèce (Roopenian et Akilesh, 2007 ; Pyzik et al., 2023).

Quelles sont les limites des modèles murins traditionnels pour les études de pharmacocinétique des anticorps ?

Les modèles murins de type sauvage traditionnels présentent une limite liée au fait que la FcRn murine se lie à l'IgG humaine avec une affinité et une cinétique différentes de celles de la FcRn humaine, ce qui entraîne une surestimation systématique de la demi-vie des anticorps et une faible précision de transposition pour la prédiction pharmacocinétique chez l'homme (Roopenian et Akilesh, 2007).

En quoi un modèle murin de FcRn humain permet-il d'améliorer la prédiction de la demi-vie des anticorps ?

Les modèles murins de FcRn humain permettent d'améliorer la prédiction de la demi-vie des anticorps en reproduisant l'interaction, qui dépend du pH, entre le domaine Fc de l'IgG humaine et la FcRn humaine, ce qui permet aux taux de clairance in vivo de refléter plus fidèlement ceux observés dans les études cliniques (Fuchs et al., 2022 ; Mackness et al., 2019).

Quel est le rôle du récepteur Fc néonatal (FcRn) dans le recyclage des anticorps ?

La FcRn agit comme un récepteur de récupération intracellulaire qui se lie à l'IgG dans les endosomes acides après une prise non spécifique, la protège de la dégradation lysosomale et la renvoie dans la circulation, où l'IgG est libérée à pH neutre (Roopenian et Akilesh, 2007).

Comment la protéine FcRn régule-t-elle la demi-vie des anticorps IgG ? / Comment l'affinité de liaison de la protéine FcRn influence-t-elle la clairance des anticorps ?

La protéine FcRn régule la demi-vie des IgG par le biais de l'efficacité de leur liaison sélective en fonction du pH : ainsi, une affinité accrue à un pH acide favorise le recyclage et prolonge la persistance sérique, tandis qu'une liaison réduite ou mal ajustée accélère la dégradation lysosomale et l'élimination (Roopenian et Akilesh, 2007 ; Mackness et al., 2019).

Pourquoi la FcRn joue-t-elle un rôle important dans la pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques ?

La protéine FcRn joue un rôle central dans la pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques, car elle détermine l'exposition systémique, l'intervalle entre les administrations et le succès des stratégies d'ingénierie du domaine Fc visant à prolonger la demi-vie des anticorps dans le traitement du cancer, des maladies auto-immunes et des maladies inflammatoires (Pyzik et al., 2023).

Quelles différences biologiques entre la FcRn de souris et la FcRn humaine influencent la demi-vie des anticorps ?

Les différences d'acides aminés au niveau de l'interface FcRn-Fc et les disparités de liaison spécifiques aux sous-classes entre la FcRn de souris et celle de l'humain entraînent des différences d'efficacité de recyclage, ce qui explique pourquoi la demi-vie de l'IgG humaine est faussée chez les souris de type sauvage (Roopenian et Akilesh, 2007).

Pourquoi le recyclage de l'albumine est-il important dans l'étude de la biologie de la FcRn ?

Le recyclage de l'albumine est important car la FcRn protège également l'albumine de la dégradation intracellulaire, et la compétition entre l'albumine et les IgG pour la liaison à la FcRn influence l'occupation du récepteur, la clairance des anticorps et la pharmacocinétique des traitements thérapeutiques basés sur la fusion Fc et la liaison à l'albumine (Pyzik et al., 2023).

Comment les anticorps modifiés au niveau de la chaîne Fc sont-ils testés in vivo?

Les anticorps à Fc modifié sont testés in vivo en comparant leurs profils pharmacocinétiques à ceux des anticorps à Fc de type sauvage chez des souris transgéniques exprimant la protéine FcRn humaine, chez lesquelles une demi-vie accrue ou réduite reflète directement les modifications des propriétés de liaison de la FcRn (Mackness et al., 2019 ; Ko et al., 2022).

Comment les chercheurs peuvent-ils mesurer le recyclage des anticorps dans des modèles murins ?

Le recyclage des anticorps dans les modèles murins est évalué à l'aide d'analyses pharmacocinétiques sériques longitudinales, de comparaisons avec des souris knock-out pour le gène FcRn, d'études de distribution tissulaire et d'approches basées sur des traceurs permettant d'évaluer le sauvetage intracellulaire dépendant de la FcRn (Bryniarski et al., 2024).

En quoi les modèles murins FcRn permettent-ils de prédire la pharmacocinétique des médicaments biologiques chez l'homme ?

Les modèles murins FcRn facilitent la prédiction pharmacocinétique chez l'homme en permettant une extrapolation quantitative de la clairance et de la demi-vie sur la base d'interactions FcRn pertinentes pour l'homme, ce qui permet souvent d'atteindre une précision prédictive comparable à celle observée chez les primates non humains (Haraya et al., 2025 ; Christianson et al., 2026).

Quels modèles précliniques sont utilisés pour étudier le recyclage des médicaments médié par la FcRn ?

Les modèles précliniques utilisés pour étudier le recyclage des médicaments médié par la FcRn comprennent des souris transgéniques exprimant la FcRn humaine, telles que la souche Tg32, des souris présentant une mutation « knock-in » de la FcRn humaine, des souris déficientes en FcRn pour la validation mécanistique, ainsi que des tests in vitro complémentaires de liaison et de recyclage de la FcRn (Roopenian et Akilesh, 2007 ; Pyzik et al., 2023).

L'albumine et les IgG entrent-elles en concurrence pour la liaison à la FcRn ?

La protéine FcRn se lie à l'albumine et aux IgG par le biais d'interfaces de liaison distinctes qui ne se chevauchent pas, et l'interaction avec l'un ou l'autre de ces ligands dépend du pH : elle est limitée aux conditions acides (pH inférieur à 6,5) et absente à pH neutre (Chaudhury et al., 2006 ; Andersen et al., 2006)

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Références

1. Bryniarski, M. A., Haque Tuhin, M. T., Acker, T. M., et al. (2024). L'efficacité du recyclage cellulaire du récepteur Fc néonatal permet de distinguer les mécanismes de clairance des anticorps monoclonaux indépendants de la cible. Journal of Pharmaceutical Sciences, 113(9), 2879–2894.
2. Christianson, G. J., Howard, Z. M., Kenney, S., et al. (2026). Optimisation des modèles murins de FcRn humain afin d'améliorer l'évaluation pharmacocinétique des candidats-médicaments à base d'anticorps. mAbs, 18(1), 2649990.
3. Fuchs, A., Afroz, T., Ollier, R., et al. (2022). Les souris transgéniques exprimant la FcRn humaine (Tg32) comme modèle pour l'évaluation précoce et la prédiction de la pharmacocinétique humaine des anticorps monoclonaux. Pharmaceutical Research, 39 , 1197–1211.
4. Haraya, K., Ichikawa, T., Murao, N., et al. (2025). Prédiction de la pharmacocinétique humaine d'anticorps monoclonaux thérapeutiques à Fc modifié à l'aide de souris transgéniques exprimant la FcRn humaine. mAbs, 17(1), 2484443.
5. Ko, S., Park, S., Sohn, M. H., et al. (2022). Une variante de la région Fc comportant deux mutations confère une demi-vie sérique prolongée et des fonctions effectrices accrues aux anticorps IgG. Experimental & Molecular Medicine, 54, 1850–1861.
6. Lee, S. B., Kyung, M., Park, M., et al. (2025). Inactivation avancée du gène FcRn humain chez la souris pour l'étude du profil pharmacocinétique d'anticorps thérapeutiques. Scientific Reports, 15, 27186.
7. Mackness, B. C., Jaworski, J. A., Boudanova, E., et al. (2019). Modification de la région Fc des anticorps pour améliorer la liaison au récepteur Fc néonatal et prolonger la demi-vie circulatoire. mAbs, 11(7), 1276–1288.
8. Pyzik, M., Kozicky, L. K., Gandhi, A. K. et Blumberg, R. S. (2023). L’ère thérapeutique du récepteur Fc néonatal. Nature Reviews Immunology, 23, 415–432.
9. Roopenian, D. C., & Akilesh, S. (2007). FcRn : le récepteur Fc néonatal arrive à maturité. Nature Reviews Immunology, 7(9), 715–725.
10. Viuff, D., Antunes, F., Evans, L., et al. (2016). Création d'une souris doublement transgénique humanisée exprimant le récepteur Fc néonatal (FcRn) et l'albumine, destinée à l'étude de la pharmacocinétique des médicaments liés à l'albumine. Journal of Controlled Release, 223, 22–30.

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