(Crescendo) CB307 : un traitement thérapeutique Humabody® VH à double ciblage et co-stimulatoire destiné au traitement des tumeurs PSMA-positives

Résumé

Objectif : Le CD137 est un récepteur costimulatoire des lymphocytes T et des cellules NK impliqué dans la consolidation des réponses immunitaires. L’urelumab, un puissant agoniste du CD137, s’est révélé prometteur sur le plan clinique en tant qu’immunothérapie anticancéreuse, mais son développement a été entravé par des toxicités « on-target off-tumor » (ciblant la molécule mais non la tumeur). Un agoniste du CD137 ciblant l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA), fréquemment et fortement exprimé sur les cellules tumorales du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC), pourrait permettre de mettre en place une immunothérapie efficace contre cette maladie difficile à traiter sur le plan immunologique.

Protocole expérimental : Nous avons conçu et fabriqué le CB307, un nouveau traitement thérapeutique à base d’Humabody VH bispécifique co-stimulateur à demi-vie prolongée, destiné à induire un effet agoniste sur le CD137 exclusivement dans un microenvironnement tumoral (TME) à forte expression de PSMA. L’activité fonctionnelle du CB307 a été évaluée dans le cadre de tests cellulaires et d’études pharmacologiques antitumorales menées sur des souris syngéniques. La toxicologie non clinique et les propriétés toxicocinétiques du CB307 ont été évaluées dans le cadre d'une étude conforme aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) menée chez des macaques cynomolgus.

Résultats : Le CB307 exerce un agonisme efficace sur le CD137 de manière dépendante du PSMA, avec une activité antitumorale tant in vitro qu’in vivo, ainsi qu’une activité supplémentaire lorsqu’il est associé à des inhibiteurs de points de contrôle. Un nouveau test IHC PSMA/CD137 validé a mis en évidence une prévalence plus élevée de cellules CD137-positives dans le microenvironnement tumoral (TME) du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) humain exprimant le PSMA, par rapport aux lésions primaires. Le CB307 n’a pas présenté de toxicité significative chez les primates non humains et a affiché une demi-vie plasmatique permettant une administration clinique hebdomadaire.

Conclusions : Le CB307 est un traitement immunothérapeutique novateur qui déclenche une activation puissante des lymphocytes T dépendante du PSMA, atténuant ainsi les risques toxicologiques liés à une stimulation illimitée du CD137.

‍

‍