(Crown Bio) Améliorer la prévisibilité de la pharmacocinétique humaine des conjugués anticorps-médicaments à l'aide de souris transgéniques exprimant la protéine FcRn humaine

Résumé

La prédiction précise de la pharmacocinétique (PK) chez l'homme reste un défi majeur dans le développement préclinique des conjugués anticorps-médicaments (ADC). L’un des principaux facteurs déterminants de la clairance des ADC est l’interaction entre le domaine Fc de l’IgG et le récepteur Fc néonatal (FcRn), qui régule le recyclage et la demi-vie de l’anticorps. Cependant, en raison de la spécificité d’espèce de cette interaction, les modèles murins de type sauvage (WT) ne parviennent souvent pas à reproduire la liaison et le recyclage du FcRn humain et fournissent donc des prévisions peu fiables de la pharmacocinétique humaine, ce qui complique l’estimation de la dose pour la première administration chez l’homme (FIH). Comme l’ont démontré des études fondamentales, les modèles murins transgéniques exprimant le FcRn humain (hFcRn) constituent un système plus pertinent sur le plan physiologique, présentant une meilleure corrélation avec la pharmacocinétique humaine pour les anticorps monoclonaux. Cependant, la valeur prédictive de ce modèle pour la pharmacocinétique et la pharmacodynamique (PK/PD) plus complexes des ADC, qui sont influencées par des facteurs supplémentaires tels que la stabilité du lieur et les propriétés de la charge utile, reste moins bien définie. Cette étude examine l’utilité des modèles murins transgéniques hFcRn et hAlb/hFcRn pour prédire la pharmacocinétique humaine d’un panel diversifié d’ADC approuvés, établissant ainsi leur valeur en tant que composante essentielle de la plateforme translationnelle DMPK pour les ADC de Crown Bioscience.

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