Caractérisation des réponses immunologiques dans un modèle murin exprimant des récepteurs FcγR/FcRn humanisés

Contexte : Les anticorps thérapeutiques ont révolutionné le traitement du cancer en exploitant des mécanismes immunitaires tels que les fonctions effectrices du Fc, qui dépendent des interactions entre les IgG et les récepteurs Fcγ (FcγR). Cependant, l’évaluation préclinique de la pharmacocinétique (PK) et de la pharmacodynamique (PD) des anticorps reste difficile en raison des différences spécifiques à chaque espèce concernant l’expression et la fonction des FcγR et des FcRn. Nous avons précédemment décrit un modèle humanisé de FcγR exprimant un profil de FcγR similaire à celui de l’humain (notamment FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA et FcγRIIIB – genO-hFcγR). Ces récepteurs sont fonctionnels et permettent une évaluation précise des fonctions effectrices du Fc, telles que l’ADCC et la déplétion des lymphocytes B. Ce modèle a démontré l’activité Fc-dépendante des IgG thérapeutiques, permettant de différencier les anticorps présentant une liaison aux FcγR normale de ceux présentant une liaison renforcée, et facilite le classement des anticorps à Fc modifié dans les études précliniques¹. Le FcRn a également été humanisé dans ce modèle afin d’améliorer la transposabilité des études pharmacocinétiques (PK) en permettant le recyclage des IgG médié par le FcRn humain, tout en conservant l’évaluation de la pharmacodynamique (PD) des anticorps thérapeutiques à Fc modifié. Dans le présent article, nous avons caractérisé la compétence immunologique du modèle murin humanisé genO‑FcγR/FcRn dans des conditions inflammatoires en comparant ses réponses immunitaires à celles de souris de type sauvage (WT) à la suite de provocations immunologiques définies.

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