標的タンパク質分解：「治療困難な」疾患に対する新たな展望（SMASh 第1部）

過去20年間、創薬は抗体や酵素阻害剤に大きく依存してきた。これにより画期的な進歩がもたらされた一方で、こうしたアプローチには限界があることも明らかになった。

抗体は選択性が高いが、分子量が大きいため、標的タンパク質の細胞外ドメインのみを阻害することしかできず、その結果、特定の疾患に対する治療用途が制限される。さらに、抗体は静脈内投与または皮下投与を必要とするが、これらは侵襲的な投与法であり、患者にとって必ずしも耐容性が良いとは限らず、医療の時間や資源の負担となっている。^1,2

Enzymatic inhibitors, on the other hand, have a low molecular weight (usually <600 Da, which makes them rightful members of the “small molecules” class), relatively simple chemical structures, and are cell permeable, allowing them to engage intracellular targets and, most importantly, cross the blood–brain barrier. They can be optimized for oral bioavailability and metabolic stability, thereby facilitating their administration and storage, as well as reducing costs for health care systems and patients.³ However, these molecules possess important limitations. Owing to their occupancy-based model, they require high systemic drug levels for therapeutic efficacy, often leading to off-target and side effects. They typically disrupt the activity of a single domain, usually insufficient to inhibit all functions of the multidomain proteins. Most importantly, as inhibitors usually target active sites, they are unsuitable for targeting proteins lacking those (e.g., non-enzymatic proteins, or transcription factors), which represent 75% of the human proteome, and are therefore considered "undruggable."^4,5

こうした制限から、科学者たちは「標的タンパク質分解」と呼ばれる新たな治療法の開発に取り組んできた。これは、低分子化合物（「デグラダー」と呼ばれる）が、新たに翻訳されたタンパク質をプロテアソーム機構へと誘導する仕組みである。 言い換えれば、デグラダーはタンパク質の活性を阻害するのではなく、除去すべきタンパク質を選択的に標的とする^{ものである³。}このように、デグラダーは、低分子の薬物としての特性（例えば、溶解性、透過性、代謝安定性）と、イベント駆動型薬理学、すなわち結合によって誘導される標的タンパク質の除去という利点を兼ね備えているため、阻害剤や抗体に代わる有効な治療選択肢となる。 これらの特異性により、デグレーダーは、従来「創薬不可能」と見なされていた標的の選択的分解を行うための優れたツールとなっている。^6–9

標的タンパク質の分解を人為的に誘導するためのいくつかの手法が開発されてきた。興味深いことに、それらはすべてE3ユビキチンリガーゼの活性を制御することを目的としている。 E3ユビキチンリガーゼは、E1ユビキチン活性化酵素およびE2ユビキチン結合酵素と連携して順次作用し、分解の対象となるタンパク質基質への複数のユビキチン分子の共有結合を触媒する。^10–12ユビキチンリガーゼ活性は、(i) 低分子分解剤（すなわち、二機能性分解剤および分子接着剤型分解剤）、 (ii) 高分子コンジュゲート、あるいは (iii) 遺伝的にコード化された分解タグによって制御することができる。¹³

‍

関連項目：
第2部：Degradationタグシステム：ターゲットをSMAShするのに最適な方法

‍

ここ数年、治療薬としていくつかの低分子分解剤や高分子複合体が開発されてきた。PROTAC（タンパク質分解標的キメラ、あるいは二機能性分解剤）は、標的タンパク質とユビキチンE3リガーゼ複合体の構成成分に同時に結合するように開発された（図1）。¹⁴このような分子は、標的タンパク質全体やその酵素ドメインおよび非酵素ドメインを分解する能力を有し、ポリユビキチン化を促進した後に標的から正常に解離することができるため、極めて低用量でも高い効率が期待できる。 さらに、その阻害プロセスは（酵素阻害剤とは異なり）占有率に依存せず、イベント駆動型であるため、PROTACは変異や標的タンパク質の発現異常の影響を受けにくく、これにより現在の治療法で観察される潜在的な耐性を克服することができる。¹⁵現在、PROTACは、がん、神経変性疾患、ウイルス感染症、および免疫疾患に対して成功裏に用いられている。¹⁶

同様に、分子接着剤型分解酵素は、対象となるタンパク質とE3ユビキチンリガーゼ複合体の構成要素との相互作用を強制的に引き起こすことができる。 分子接着剤の一例であるサリドマイドとインディスラムは、基質をこの複合体へと誘導することで、その分解を誘導する。催奇形性のため市場から撤退したサリドマイドは、現在、ハンセン病の合併症および多発性骨髄腫の治療薬としてFDAの承認を受けており、一方、インディスラムは現在、固形腫瘍の治療薬として臨床試験が行われている。^6,13

高分子複合体の例として、TRIM21が挙げられる。このユビキチンリガーゼは、幅広い抗体アイソタイプ特異性を示し、さらに自身をユビキチン化する能力も有している。 科学者たちはこれらの特性を活用し、標的タンパク質と抗体の複合体をユビキチン・プロテアソーム系へと誘導することで、特異的な抗体が利用可能な内因性タンパク質を分解している（図2）。¹⁷しかし、TRIM21を使用すると、主要な標的タンパク質の急速な回復に加え、標的タンパク質の結合パートナーの分解も引き起こすことが示されている。

前述の通り、ユビキチンリガーゼ活性は、遺伝子によってコード化された分解タグを通じて制御することも可能です。これらは治療用途には適していませんが、標的タンパク質の分解を利用した治療法を開発する際には、最適な前臨床モデルとなります。過去10年間で、低分子補助型シャットオフシステム（SMASh）をはじめとするさまざまな手法が登場しています。

このシステムは、C型肝炎ウイルス（HCV）のNS3プロテアーゼを構成要素とする新規タグであり、2015年にマイケル・Z. リンとそのチームによって開発された^。18プロテアーゼ阻害剤が存在しない場合、SMAShタグは自己切断して無傷のタンパク質を生成するが、阻害剤が存在する場合、新たに合成されたタグ付きタンパク質はすべて急速に分解される（図3）。¹⁸SMAShシステムは、他の標的タンパク質分解法に比べて多くの利点を有している。すなわち、誘導可能で可逆的であり、必要な遺伝子改変も最小限で済む。

今日、標的タンパク質分解は、創薬分野において有望な領域となっています。SMAShなどの遺伝子エンコード型分解タグを用いた最適化された前臨床モデルと、治療薬としての低分子分解剤や高分子複合体を組み合わせることで、創薬対象となり得るタンパク質のリストを拡大できると期待されています。これにより、これまで「創薬不可能」と見なされていた疾患に対する新たな治療法の可能性が開かれるはずです。