（Seismic）IgE介在性疾患の治療を目的とした、新規に設計されたFc融合型IgE切断酵素の発見と特性解析

要旨

背景： 体液性免疫機構の調節異常は 、病原性IgEの産生を引き起こし、食物アレルギー、急性アナフィラキシー、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、慢性自発性蕁麻疹など、さまざまなアレルギー性およびアトピー性疾患の一因となる。 本稿では、独自の機械学習対応プラットフォームを用いて設計された、新規のFc融合型細菌由来IgEプロテアーゼを報告する。本プロテアーゼは、効力を維持しつつ免疫原性を低減し、製造性を向上させるよう設計されている。本プロテアーゼはIgEを選択的に切断し、循環系、細胞表面、および免疫複合体からIgEを除去することで、IgEを介した炎症を治療するための新たな治療的選択肢を提供する。

方法： 遺伝子改変されたFc融合型IgEプロテアーゼは 、当社独自のIMPACTプラットフォームを用いて同定され、MSDおよびフローサイトメトリーを用いた切断アッセイにより、IgEを切断する能力を評価するためにin vitroで特性評価が行われた。免疫原性は、T細胞増殖アッセイを用いて評価された。 薬物動態、in vivo 、関連する前臨床モデルを用いて検証された。結果：この改変Fcプロテアーゼは、IgEを選択的に切断すると同時に、安定性を向上させ、低免疫原性を示した。ヒト血漿中の可溶性IgE、B細胞株におけるIgE+ BCR、およびCD23/FcεRIIに結合したIgEを高い効力で切断した。 注目すべきことに、このプロテアーゼは、局所性および全身性の急性アナフィラキシーの前臨床モデルにおいて、薬物動態および有効性の持続時間が延長しており、IgEを介したエフェクター機能に影響を及ぼす可能性が示唆された。

結論： IgEの病態形成における複数の側面を同時に解決できる能力と 、アナフィラキシーの前臨床モデルにおける有効性を踏まえると 、この改変Fcプロテアーゼは、IgEが主要な要因となるアレルギー性およびアトピー性疾患に対する標的療法の新たなアプローチとなる。