Des activateurs de lymphocytes T (TCE) efficaces peuvent transformer les résultats cliniques pour les patients, mais uniquement si vous parvenez à trouver le juste équilibre entre efficacité et sécurité. Nos modèles murins vous permettent de prédire le syndrome de libération de cytokines (CRS) avant même le début des essais cliniques.

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Les TCE puissants comportent des risques importants, souvent imprévisibles

Que vous développiez des anticorps bispécifiques, trispécifiques, des molécules à Fc modifié ou des anticorps thérapeutiques (TCE) co-stimulateurs à base de CD28, genOway vous propose des modèles murins pertinents pour l'homme, validés en collaboration avec des partenaires biopharmaceutiques, ainsi que des lignées cellulaires exprimant des antigènes thérapeutiques (TAA), qui vous aident à générer des données d'efficacité plus prédictives :

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Malgré leur fort potentiel antitumoral, les TCE peuvent entraîner une toxicité grave limitant la dose :

  • Une toxicité « hors tumeur » survient lorsque des antigènes associés à la tumeur (TAA) sont exprimés dans des tissus sains, ce qui réduit la marge thérapeutique.
  • Une forte activation des lymphocytes T, qui est essentielle à l'efficacité du traitement, peut évoluer vers un syndrome de libération de cytokines (CRS), en particulier lorsque les cellules myéloïdes et dendritiques amplifient la signalisation immunitaire.

Pour privilégier les candidats sûrs, les chercheurs ont besoin de systèmes précliniques qui reflètent les facteurs immunitaires humains à l'origine du syndrome de réaction inflammatoire systémique (CRS), et non de modèles trop simplifiés qui sous-estiment le risque.

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Solution : des modèles pertinents pour l'être humain qui reflètent la biologie du syndrome de CRS

Nos modèles murins sont conçus pour vous aider à évaluer en toute confiance la sécurité des TCE, à définir les marges thérapeutiques et à identifier précocement les constructions susceptibles de provoquer un CRS.

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Un modèle murin exprimant des récepteurs CD3εδγ humanisés

Le modèle genO-panhCD3 constitue une base solide pour l'évaluation de la sécurité des TCE, car il reproduit avec une grande fidélité la biologie du CD3 humain :

  • L'expression physiologique du CD3 chez l'être humain préserve la densité naturelle des récepteurs
  • Les interactions CD3/TCR non modifiées garantissent que l'activation des lymphocytes T s'effectue par le biais des voies de signalisation natives.
  • La coopération fonctionnelle entre les lymphocytes T et les lymphocytes B, associée à une homéostasie immunitaire intacte, contribue à générer des réponses immunitaires qui reflètent fidèlement la physiologie humaine.

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Ces caractéristiques permettent d'évaluer l'activation induite par le TCE et la libération de cytokines dans des conditions réellement représentatives des risques cliniques, y compris le syndrome de libération de cytokines (CRS), comme le montre la figure 1 :

Graphiques à plusieurs panneaux illustrant l'évolution dans le temps des taux sériques de cytokines (CCL4/MIP-1β, CXCL9 (MIG), IL-4, IL-6, IFN-γ, TNF-α, CXCL10 (IP-10) et CCL2 (MCP-1)) après un traitement par OKT3 anti-CD3, comparés à des témoins non traités.
Figure 1 – Libération de cytokines mesurée chez des souris genO-panhCD3 après traitement par OKT3. Cette figure montre que le syndrome de libération de cytokines (CRS) est induit par la stimulation par OKT3 et que ce modèle peut être utilisé pour prédire les problèmes de sécurité. Adapté de Martin-Jeantet et al., 2022.

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Par ailleurs, ce modèle murin a également été utilisé récemment pour évaluer la sécurité d’un TCE de nouvelle génération ciblant les molécules CD3 et PD-L1 (SCRI-6), qui s’est révélé plus sûr qu’un TCE de type SP34 (figure 2) :

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Figure 2 - Concentration sérique d'IL-6, d'INFγ ou de TNFα 4 heures après l'administration de TCE, comparant le SCRI-6 aux agents de liaison au CD3 de type SP34. Adapté de Mhyre et al., 2026 (AACR).

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La sécurité de ce TCE a également été testée sur la lignée cellulaire genO-hPD-1/hPD-L1, ce qui confirme une nouvelle fois son innocuité. Pour en savoir plus, consultez l'affiche présentée lors du congrès de l'AACR : Girard et al., 2026.

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genO-hCD28 pour l'évaluation de la sécurité

Dans le cadre de notre gamme de modèles murins destinés à évaluer la toxicité des TCE, nous proposons également le modèle genO-hCD28, qui permet d’évaluer les TCE de nouvelle génération reposant sur la co-stimulation CD28, grâce à la régulation physiologique et au profil d’expression de hCD28, ainsi qu’à l’expression de différentes isoformes de hCD28. Il a été démontré que ce modèle reproduit les caractéristiques de type CRS induites par le TGN1412, comme le montre la figure 3, présentée lors du congrès de l’AACR 2024:

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Graphiques à plusieurs panneaux illustrant l'évolution dans le temps des taux sériques de cytokines (IL-4, IFN-γ, CCL4, IL-10, CXCL9, CXCL10, TNF-α, IL-6, CCL3, CCL2, GM-CSF et IFN-α) après le traitement, comparant différentes doses de TGN1412 et d'anti-CD3 de souris à des témoins non traités.
Figure 3 – Libération de cytokines mesurée chez des souris genO-hCD28 après administration de concentrations croissantes de TGN1412. Cela démontre que le modèle genO-hCD28 peut être utilisé pour prédire des problèmes de sécurité, en reproduisant la réponse de syndrome de libération de cytokines (CRS) observée lors de l'essai clinique sur le TGN1412.

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Souris dotées d'un système immunitaire humain (HIS)

Par ailleurs, nous avons également développé un modèle murin doté d’un système immunitaire humain, le genO-BRGSF-HIS, qui contient un compartiment fonctionnel de cellules myéloïdes et lymphoïdes humaines après reconstitution à l’aide de cellules souches hématopoïétiques CD34+. Un compartiment myéloïde fonctionnel est essentiel pour mesurer les caractéristiques de type CRS, car le CRS n’est pas uniquement induit par les lymphocytes T. Des données cliniques montrent que les cellules myéloïdes et dendritiques jouent un rôle central dans l'amplification des cascades de cytokines.

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C'est pourquoi des modèles tels que le genO-BRGSF-HIS offrent une base plus fiable pour l'évaluation de la sécurité. Cela démontre que :

  • Une meilleure représentation des interactions immunitaires, indispensable pour évaluer l'activité du TCE
  • Un cadre plus prédictif pour évaluer la libération de cytokines et le risque de toxicité, tel que présenté dans l'article de Martin et al. et résumé dans la figure 4 :

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Graphiques à plusieurs panneaux illustrant la libération de cytokines humaines (TNF-α, IL-2, IFN-γ, IL-10, IL-6, IL-1RA, CCL2 et CXCL10) en fonction du temps après stimulation par l'OKT3 dans des PBMC et chez des souris reconstituées en cellules CD34+, par rapport à des témoins ayant reçu un véhicule.
Figure 4 – Des souris genO-BRGSF-HIS (CBC) ou BRGSF reconstituées avec des PBMC ont été traitées avec de l’OKT3. La libération de cytokines a été mesurée sur une période de 48 heures. Ces résultats montrent que le CRS est induit par la stimulation à l’OKT3 aussi bien dans les modèles reconstitués avec des PBMC que dans ceux reconstitués avec des cellules hCD34+, et mettent en évidence la contribution des cellules myéloïdes au profil des cytokines produites. Adapté de Martin et al., 2024.

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Ces caractéristiques rendent ce modèle particulièrement adapté pour comprendre comment les conceptions TCE se traduisent par une propension au CRS, ce qui aide les équipes à privilégier les formulations plus sûres avant de déposer leur demande d'autorisation de nouveau médicament expérimental (IND).

Si vous souhaitez en savoir plus sur la manière dont ce modèle vous aide à évaluer la sécurité des produits thérapeutiques, regardez notre webinaire.

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Modèles du catalogue genOway destinés à l'évaluation de la sécurité des TCE

Vous trouverez ci-dessous un résumé des principales différences entre nos modèles murins (tableau 1), qui pourra vous aider à choisir le modèle le plus adapté à votre étude.

Par ailleurs, si vous souhaitez en savoir plus sur notre portefeuille type destiné à l'évaluation du TCE, vous trouverez de plus amples informations ici.

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Tableau comparatif résumant les modèles murins syngéniques et humanisés, mettant en évidence les différences en termes de composition du système immunitaire, de signes cliniques, de fenêtre thérapeutique, de caractéristiques du syndrome de libération de cytokines (CRS) et de prix entre les modèles genO‑panhCD3, genO‑hCD28, genO‑BRGSF‑PBMC et genO‑BRGSF‑HIS.
Tableau 1 - Comparaison des modèles pour les études de sécurité

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Liste des références

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Articles scientifiques :
Posters
Webinaires

Modèles murins précliniques pour l'évaluation de la sécurité des molécules d'engagement des lymphocytes T

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