Modèle murin préclinique humanisé genO-hCD28

Validation de la ligne de base

• Le profil d'expression de hCD28 reproduit celui de mCD28

  Expression de hCD28 et de mCD28 sur des splénocytes fraîchement isolés : (A) lymphocytes T ^CD8+ (viables, ^CD3+CD8+), (B) ^{lymphocytes T CD4+} conventionnels (viables, ^{CD3+CD4+Foxp3-}) et (C) lymphocytes T régulateurs (viables, ^{CD3+CD4+CD25+Foxp3+}).

  

• Le hCD28 est fonctionnel : la co-stimulation par le CD28 α humain induit l'activation et la prolifération des lymphocytes T

  Isolated T cells were labeled with CTV and activated with αCD3 and soluble mouse or human αCD28 for 4 days. Representative FACS bar graphs indicating (A) CD25 expression as a marker of activation, and (B) CTV dilution (as a measure of proliferation) gated on live T cells. Results are expressed as mean±SD. Unpaired T test analyses (**p<0.01, ***p<0.001).

  

• Validation approfondie

• Le traitement des souris genO-hCD28 par un anticorps bispécifique aCD28/PD-L1 (NI-3201) entraîne une inhibition de la croissance tumorale et un enrichissement du microenvironnement tumoral en lymphocytes T.

  Des souris genO-hCD28 ont reçu une implantation de cellules OVA-MC38, puis ont été traitées à deux reprises par le NI-3201 (A). Le traitement par le NI-3201 entraîne une réduction de la taille de la tumeur (B) ainsi qu'une augmentation du nombre de lymphocytes T dans le microenvironnement tumoral (TME) (C). Adapté de Majocchi et al., 2025.

  

• Validation approfondie

• Évaluation de la sécurité des anticorps chez les souris genO-hCD28

  Les souris genO-hCD28 ont été traitées avec le composé TGN1412 en tant que témoin positif, un agoniste du CD28 spécifique à l’humain, connu pour induire un syndrome de libération de cytokines (CRS) chez l’homme (Suntharalingam et al. 2006), ou avec un anticorps anti-CD3 de souris, et une induction de la libération de cytokines a été observée après le traitement avec ces deux anticorps (A). Une perte de poids associée a également été observée (B), tandis que la température corporelle est restée inchangée (C).

  

• Comparaison des profils pharmacocinétiques de trois anticorps monoclonaux de type bsAbs similaires chez des souris genO-hCD28

  Des souris genO-hCD28 ont reçu par voie intraveineuse trois anticorps monoclonaux (bsAbs) comportant un domaine de liaison au CD28 dont les affinités de liaison présentaient un rapport de 2. Ces trois anticorps présentent des taux de clairance relativement lents, dont les différences ne sont pas corrélées à l'affinité de liaison au CD28. D'après Thisted et al., 2025