(Charles River) Nouveaux modèles précliniques humanisés in vivo destinés à l'évaluation d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires spécifiques à l'être humain.

Résumé

Au cours des dernières années, on a constaté une demande croissante de modèles murins précliniques adaptés à l’évaluation de l’efficacité des immunothérapies anticancéreuses fondées sur l’inhibition des points de contrôle. Au cours de la progression tumorale, les cellules immunitaires peuvent cesser de répondre et échapper à la surveillance immunitaire suite à une activation chronique et à l’expression de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et de son ligand PD-L1 sur les cellules tumorales, ou à l’expression de l’antigène 4 associé aux lymphocytes T (CTLA-4) dans les lymphocytes T, ce qui entraîne une tolérance immunitaire vis-à-vis de la tumeur. Nous avons précédemment démontré que le blocage murin des récepteurs anti-PD-1, anti-PD-L1 et CTLA-4 peut efficacement favoriser la normalisation immunitaire et réactiver la réponse antitumorale contre plusieurs modèles tumoraux syngéniques. Bien que ces modèles se soient révélés essentiels pour évaluer les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) murins, il existe un besoin évident de modèles murins supplémentaires pour évaluer l’efficacité des ICI spécifiques aux cibles humaines. Pour répondre à ce besoin, nous décrivons le développement de modèles murins « knock-in » (KI) humanisés pour PD-1 et CTLA-4. Le principal avantage de ces modèles réside dans le fait que les protéines humaines PD-1 ou CTLA-4 sont exprimées dans le contexte d’un système immunitaire pleinement fonctionnel. Afin de valider ces modèles, nous avons évalué la réponse au pembrolizumab ou à l’ipilimumab dans des modèles tumoraux précliniques de carcinome colorectal et de glioblastome. Nous avons observé une inhibition significative de la croissance tumorale et un retard de croissance dans le modèle tumoral MC38 avec l’une ou l’autre de ces monothérapies, mais pas lors d’un traitement avec leurs équivalents murins : l’anti-PD-1 (clone RPM1-14) ou l’anti-CTLA-4 (clone 9H10). Afin d’étendre nos études de validation à d’autres modèles tumoraux, nous avons implanté orthotopiquement un glioblastome GL261 dans le cerveau de souris PD-1 KI et avons obtenu une augmentation significative de la durée de vie dans le groupe traité par le pembrolizumab par rapport au groupe témoin et au groupe traité par l’anticorps anti-PD-1 murin. De plus, nous avons constaté que les traitements par pembrolizumab et ipilimumab entraînent une amélioration des fonctions effectrices des lymphocytes T CD4+ et CD8+, associée à une expression accrue de la granzyme B. En résumé, les résultats présentés ici soulignent l’intérêt de recourir à des modèles murins humanisés de type « knock-in » (KI) comme outils pour évaluer les traitements ciblant les points de contrôle immunitaires spécifiques à l’homme, seuls ou en association avec d’autres agents.

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