(Charles River) Validation de souris humanisées présentant un gène PD-1 knock-in en tant que nouveau modèle permettant d'évaluer des traitements ciblant spécifiquement le PD-1 humain

Résumé

Au cours de la dernière décennie, on a constaté une demande croissante pour l’utilisation de modèles syngéniques destinés à évaluer l’efficacité des immunothérapies anticancéreuses fondées sur l’inhibition des points de contrôle. Au cours du développement tumoral, les cellules immunitaires peuvent cesser de réagir à la présence de cellules tumorales en raison d’une activation chronique et de l’expression de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) ou de l’antigène 4 associé aux lymphocytes T (CTLA-4) dans les lymphocytes T, ou encore de la présence de lymphocytes T régulateurs (Treg) FoxP3+, ce qui entraîne une tolérance immunitaire à la tumeur.

Nos études précédentes ont démontré que le traitement murin par des anticorps anti-PD-1 et anti-CTLA-4 permettait de réactiver efficacement la réponse antitumorale contre plusieurs modèles tumoraux syngéniques. Bien que ces modèles se soient révélés essentiels pour évaluer les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) murins, il existe un besoin évident de disposer de modèles murins supplémentaires afin d’évaluer l’efficacité des ICI spécifiques à des cibles humaines. Pour répondre à ce besoin, nous décrivons le développement d’un modèle murin humanisé de type « knock-in » (KI) pour le PD-1. Ce modèle murin présente l’avantage d’exprimer la protéine PD-1 humaine dans le contexte d’un système immunitaire pleinement fonctionnel. Nous montrons également la réponse à des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires cliniquement pertinents dans deux modèles tumoraux précliniques. Nous avons évalué l’activité antitumorale du pembrolizumab dans les modèles de carcinome colorectal MC38 et de glioblastome GL261. Nous avons observé une inhibition significative de la croissance tumorale et un retard de croissance dans le modèle tumoral MC38 lors d’un traitement par le pembrolizumab en monothérapie, mais pas lors d’un traitement par son équivalent murin (clone anti-PD-1 RPM1-14).  Afin d’étendre nos études de validation à d’autres modèles tumoraux, nous avons implanté orthotopiquement un glioblastome GL261 dans le cerveau de souris PD-1 KI et avons obtenu une augmentation significative de la durée de vie dans le groupe traité par le pembrolizumab par rapport au groupe témoin et au groupe traité par l’anticorps anti-PD-1 murin.  Le profil immunitaire des animaux témoins et traités a également été caractérisé dans ces études par cytométrie en flux. En résumé, les résultats présentés ici soulignent l’intérêt du modèle murin humanisé PD-1 knock-in (KI) en tant qu’outil permettant d’évaluer les traitements ciblant les points de contrôle immunitaires spécifiques à l’homme, seuls ou en association avec d’autres agents.