(Cidara) Découverte d’un conjugué Fc-médicament (DFC) multispécifique ciblant CD73/PD-1, qui améliore la réduction tumorale par rapport à la monothérapie par PD-1 dans un modèle murin humanisé

Ciblage multispécifique du CD73/PD-1

AACR 2024

9 avril 2024

Résumé

L'autorisation des inhibiteurs de l'axe PD-(L)1 a définitivement établi l'immunothérapie comme une option thérapeutique efficace contre le cancer, présentant moins d'effets indésirables que la chimiothérapie conventionnelle¹. Cependant, bien que le traitement anti-PD-(L)1 ait démontré des réponses durables, seule une petite partie des patients y répond. L'un des mécanismes permettant à la tumeur d'échapper au traitement anti-PD-1 consiste en la libération de métabolites immunosuppresseurs tels que l'adénosine. Le CD73, une enzyme extracellulaire exprimée sur les cellules immunitaires et certaines tumeurs, catalyse l’étape limitante de la production d’adénosine, à savoir la conversion de l’AMP en adénosine² (Figures 1A/B). Afin d’améliorer les taux de réponse, nous avons développé un DFC multispécifique ciblant à la fois le CD73 et le PD-1, premier de sa catégorie. Nous décrivons ici le CD73/PD-1-001, un DFC à double ciblage composé d’un conjugué multivalent d’un inhibiteur de CD73 sous forme de petite molécule, lié de manière stable à une fusion Fc d’IgG1 humaine exclusive avec un peptide inhibiteur de PD-1 (Figure 2). Ce DFC multispécifique présente un potentiel de différenciation et d’efficacité thérapeutique accrue par rapport aux inhibiteurs de PD-(L)1 déjà approuvés.

Produits associés

Produit du catalogue

genO-hPD-1/hPD-L1

Le modèle murin genO‑hPD-1/hPD-L1 permet d'évaluer l'efficacité in vivo et d'établir le profil de molécules ciblant l'axe PD-1/PD-L1 humain chez des souris pleinement immunocompétentes.

genO-MC38-hPD-L1-LZ

La lignée cellulaire clonale genO-MC38-hPD-L1-LZ exprime des niveaux élevés de PD-L1 humain et forme des tumeurs solides in vivo. Une version optimisée d’une protéine de fusion luciférase-ZsGreen (LZ) est également exprimée de manière stable pour permettre l’imagerie in vivo et le suivi ex vivo.

Produit sur mesure

Cellules KI présentant une mutation ponctuelle

Une lignée cellulaire « knock-in » issue d'une mutation ponctuelle comporte un ou plusieurs nucléotides mutés qui modifient la séquence d'acides aminés de la protéine, altérant ainsi ses fonctions ou ses propriétés.

Affiches associées

(Anaveon) L’ANV600, un agoniste de la voie de signalisation cis αPD-1/IL-2Rβ/γ, stimule la prolifération des lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques de la tumeur en agissant dans le microenvironnement tumoral et dans les ganglions lymphatiques drainants.

Efficacité antitumorale du hPD-1

(Anaveon) L'ANV700 est un nouvel agoniste du récepteur de l'IL-21 activé par proximité, conçu pour redynamiser de manière sélective les lymphocytes T exprimant le PD-1 et réactifs face à la tumeur.

Évaluation de l'efficacité avec le hPD-1

(Charles River) Nouveaux modèles précliniques humanisés in vivo destinés à l'évaluation d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires spécifiques à l'être humain.

Souris hPD-1/hCTLA-4 pour l'évaluation des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires

(Charles River) Validation de souris humanisées présentant un gène PD-1 knock-in en tant que nouveau modèle permettant d'évaluer des traitements ciblant spécifiquement le PD-1 humain

Les souris hPD-1 comme modèle pour évaluer les traitements ciblant le PD-1 spécifique à l'être humain

(Charles River) Amélioration de la fonction et de la fréquence des lymphocytes antitumoraux, mesurées par cytométrie en flux multicolore, chez des souris knock-in humaines exprimant le gène CTLA-4 dans un modèle de carcinome colorectal après traitement par l'ipilimumab

Les souris hCTLA-4 comme modèle de carcinome colorectal

(Kineta) Un anticorps anti-VISTA entièrement humain : un traitement prometteur contre les tumeurs peu immunogènes

anti-hVISTA contre les tumeurs peu immunogènes

(Arcus) L'AB598, un anticorps thérapeutique dirigé contre le CD39 humain, se lie au CD39 et inhibe son activité enzymatique in vivo afin de stimuler l'immunité antitumorale

Anticorps anti-hCD39 pour stimuler l'immunité antitumorale

(Sensei) Le SNS-101, un anticorps monoclonal hautement sélectif vis-à-vis de VISTA dans le microenvironnement tumoral, présente des caractéristiques pharmacocinétiques et de libération de cytokines favorables et potentialise la réponse au traitement anti-PD-1.

VISTA dans le microenvironnement tumoral

(Curadev) L'administration intraveineuse du CRD5500, un agoniste STING à petite molécule, induit de puissantes réponses immunitaires antitumorales dans les tumeurs réfractaires

hSTING et réponse antitumorale dans les tumeurs « froides »

(AstraZeneca) AZD5863 : un activateur de lymphocytes T spécifique, puissant et à affinité optimisée, se liant à la claudine 18.2 et au CD3, qui induit une faible libération de cytokines et est capable de provoquer une mort cellulaire par effet d'entraînement

Activation des lymphocytes T par liaison au CD3

(Anaveon) L'ANV600 est un nouvel agoniste des récepteurs IL-2Rβ/γ ciblant le PD-1, qui peut être associé à des inhibiteurs thérapeutiques du PD-1

Nouvel agoniste des récepteurs IL-2Rβ/γ ciblant le PD-1

(VIB) Carte interespèces et modèle murin humanisé des récepteurs Fcγ et de la protéine FcRn

Modèle murin humanisé des récepteurs Fcγ

(Reaction Biology) Souris humanisées présentant une mutation knock-in du gène PD-1 comme modèle pour les thérapies combinées avec des agents thérapeutiques ciblant spécifiquement le PD-1 humain

hPD-1 pour évaluer de nouveaux traitements contre le cancer

(Anaveon) L’ANV600 est une interleukine-2 (IL-2) puissante, agissant par voie cis et ciblant les récepteurs IL-2Rβ/γ, qui favorise efficacement la prolifération des lymphocytes T CD8 de type souche au sein de la tumeur.

PD-1 et forte inhibition de la croissance tumorale

(Maxivax) L'administration prolongée de faibles doses d'anti-CTLA-4 par des cellules encapsulées génétiquement modifiées induit une réponse tumorale et prolonge la survie dans un modèle de cancer colorectal

CTLA-4 et survie dans un modèle de cancer colorectal

(Sensei) Les anticorps bispécifiques CD28xVISTA à activité conditionnelle induisent une co-stimulation des lymphocytes T spécifiques de la tumeur, à l'origine myéloïde, pour une immunothérapie anticancéreuse plus efficace

Les anticorps bispécifiques CD28xVISTA en immunothérapie

(Bonum) Une nouvelle méthode de production de traitements à base de cytokines régulées : innocuité et activité d’un cLAG3-IL2 à activité conditionnelle, capable de délivrer de l’IL-2 aux cellules LAG-3+, tout en restant inerte sur les cellules LAG-3-

Innocuité et activité d'un cLAG3-IL2 à activité conditionnelle

Nouveaux modèles murins humanisés FcγR permettant d'évaluer l'efficacité et la pharmacocinétique/pharmacodynamique des anticorps thérapeutiques

Modèles murins de FcγR pour l'évaluation de l'efficacité et de la pharmacocinétique/pharmacodynamique

Nouveau modèle murin humanisé TFRC pour l'administration de médicaments au cerveau

Administration de médicaments au cerveau (TFRC)

Modèle murin humanisé CD28 pour l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité des traitements ciblant le CD28

Thérapies ciblant le CD28

Évaluation des agents de déplétion cellulaire dans des modèles précliniques

BRGSF-HIS et hFcγR pour évaluer la déplétion cellulaire

Modèles murins précliniques transposables à l'homme pour l'évaluation du syndrome de libération de cytokines (CRS) induit par les activateurs de lymphocytes T

BRGSF-HIS et CD3ε dans le syndrome de réaction inflammatoire systémique (CRS)

Les modèles murins humanisés CD3 : des outils validés pour évaluer les événements indésirables d'origine immunitaire liés aux activateurs de lymphocytes T

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Profilage des agents anti-VISTA : complémentarité des modèles précliniques BRGSF-HIS et hVISTA Knock-in pour les immunothérapies

BRGSF-HIS et hVISTA pour les immunothérapies

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De la conception du modèle aux résultats expérimentaux
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Élaboré en collaboration avec des partenaires du secteur biopharmaceutique et en interne

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