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ラットモデルの作成
時間依存性KOラット
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時間依存性KOラット

誘導型コンディショナル を用いて、加齢に応じて対象遺伝子を不活性化し、特定の発生段階における研究や加齢関連疾患の研究を可能にします。

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「時間コンディショナル 」とは、対象となる遺伝子が「フロックス化」されており、胚期、出生後、あるいは成体の特定の時点において、その発現を一時的に制御できる誘導型動物モデルを指す。

Cre誘導型デリターラット系統を用いた追加の交配工程を経て、コンディショナル は、外部の誘導剤（多くの場合、タモキシフェンやテトラサイクリンなどの低分子化合物）によって一時的に誘導される。

用途

学術研究については：

  • 遺伝子機能の比較研究（オンセット対オフセット）
  • 遅発性の病態を模倣する
  • 胚致死性状態の研究

バイオ医薬品の研究開発において：

  • ターゲット検証試験
  • オフターゲット効果に関する研究
  • 100%の拮抗関係を模倣する
  • 代償的表現型の回復（化合物の試験）

時間依存性ノックアウトラットモデルの利点

  • 非常に柔軟性が高く、さまざまな組織における時間依存性のKOの解析に容易に切り替えることができます
  • このモデルから得られた科学的データの生理学的関連性が高い

時間依存性ノックアウトラットモデルの限界

  • さまざまなCre誘導型欠失ラット系統の入手が極めて困難であるため、適切な遺伝的背景を持つ新しいCre誘導型ラットの作製が必要となる可能性がある
    → 新しいCre誘導型ラット系統は、 コンディショナル と並行してgenOwayによって作製することができる
  • 発現レベルは、投与された薬剤の用量に依存する
  • 組織へのトリガー化合物の浸透度の違い
  • loxPサイトを追加すると、スプライシング調節（ESS・ESE）が改変されたり阻害されたりするリスクがあり、重複する遺伝子や隣接する遺伝子に影響を及ぼす可能性がある
    →loxPサイトの配置について慎重な分析が必要である
  • テトラサイクリン誘導型システムでは、
    が漏れ出すことがある。→ クレ（Cre）と、タモキシフェンのみに結合するエストロゲン受容体のリガンド結合ドメインの変異型（ERtおよびERt2）との融合タンパク質を用いることで、時間的制御が可能となる。この不活性なCre-ERt2融合タンパク質は、タモキシフェン（または4-ヒドロキシタモキシフェン）の投与によって活性化される。

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