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ラットモデルの作製
時間依存性KOラット
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時間依存性KOラット

誘導型コンディショナル ノックアウトラットを用いて、加齢に応じて特定の遺伝子を不活性化し、特定の発生段階における研究や加齢関連疾患の研究を可能にします。

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時間依存性のコンディショナル ノックアウトラットは、対象となる遺伝子が「フロックス化」され、胚期、出生後、あるいは成体動物の特定の時点において時間的に制御可能な、誘導型動物モデルを確立するものである。

Cre誘導型デリターラット系統を用いた追加の交配工程を経て、コンディショナル ノックアウトは、外部の誘導剤（多くはタモキシフェンやテトラサイクリンなどの低分子化合物）によって一時的に誘導される。

用途

学術研究の場合：

  • 遺伝子機能の比較研究（発現開始と発現停止）
  • 発症が遅い病態を模倣する
  • 胚致死性状態の研究

バイオ医薬品の研究開発において：

  • ターゲット検証試験
  • オフターゲット効果に関する研究
  • 100％の拮抗関係を模倣する
  • 代償性表現型の回復（化合物の試験）

時間依存性ノックアウトラットモデルの強み

  • 非常に柔軟性が高く、さまざまな組織における時間依存性のKOの解析に簡単に切り替えることができます
  • このモデルから得られた科学的データの生理学的関連性が高い

時間依存性ノックアウトラットモデルの限界

  • さまざまなCre誘導型デレータラット系統の入手が極めて困難であるため、適切な遺伝的背景を持つ新たなCre誘導型ラットの作出が必要となる可能性がある
    → genOway社では、コンディショナル ラットモデルと並行して、新たなCre誘導型ラット系統の作出が可能である
  • 発現レベルは、投与された薬剤の用量に依存する
  • 組織へのトリガー化合物の浸透度の違い
  • loxPサイトを追加すると、スプライシング制御（ESS・ESE）が改変されたり阻害されたりするリスクがあり、重複する遺伝子や隣接する遺伝子に影響が及ぶ可能性がある
    →loxPサイトの配置について慎重な分析が必要である
  • テトラサイクリン誘導性システムでは、
    が漏れ出すことがある。→ クレ（Cre）と、タモキシフェンのみに結合するエストロゲン受容体のリガンド結合ドメインの変異型（ERtおよびERt2）との融合タンパク質を用いることで、時間的制御が可能となる。この不活性なCre-ERt2融合タンパク質は、タモキシフェン（または4-ヒドロキシタモキシフェン）の投与によって活性化される。

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