ネズミの話に戻ろう！

^20世紀の最後の30年間、ラットは生物医学研究、とりわけ心血管および行動神経科学の研究において王者の地位を占めていた。その後、ゲノム工学が登場し、マウスがその座を引き継いだ。 1980年代初頭、主に生殖細胞系列形成能を持つラット胚性幹細胞（ES細胞）の作製が困難であったため、トランスジェニックマウスの開発はラットよりも確かに容易であった。したがって、1981年に最初のトランスジェニックマウスモデルが作出された当時、ラットにおける恒常的またはコンディショナル ノックアウト、ノックイン、あるいは部位特異的突然変異誘導がまだ利用可能でなかったことは、驚くべきことではない。 アンチセンスRNA、RNA干渉、化学的突然変異誘発など、ES細胞を直接操作しない他の技術の開発のおかげで、最初のトランスジェニックラットがようやく登場するには、さらに9年を要した。¹

しかし、真の「ラット革命」が起きたのは、2012年にCRISPR/Cas9が登場したときであった。これにより、科学者は哺乳類の受精卵内の任意の配列を直接標的とすることが可能となり、従来の相同組換え技術を用いてトランスジェニック動物を作出するために必要だった、ES細胞の操作という長期間にわたるプロセスが不要となった。それ以来、特にラット固有の特性がモデル動物としての適性を高める幅広い研究分野において、数多くのラットモデルが開発されてきた。²

例えば、ラットは、薬物代謝や薬物動態、さらには心血管疾患、神経疾患、代謝性疾患の研究において優れた動物モデルとなります。その大きさ（ラットはマウスの10倍の大きさ）により、より多くの組織を採取したり、脳への化合物の注入をより正確に行ったり、顕微外科手術をより容易に行ったりすることが可能になります。^1,3,4また、ラットはマウスよりもはるかに社会性が高く、その行動が人間の行動に非常に似ているため、行動神経科学における重要なモデル生物でもあります。最後に、ラットは、免疫やフェロモンの産生に関与する遺伝子を含め、ヒトには存在するがマウスには存在しない遺伝子の役割を解明するための有用なツールとしても機能します。⁵

こうして、ラットは本来あるべき栄誉ある地位を取り戻し、特に特定の研究分野において、生物医学研究の最前線に再び戻ってきた。したがって、研究者は技術的な制約に縛られることなく、対象となる生物学的特性や、研究対象となる特定のプロセスや遺伝子に基づいて、マウスかラットのいずれが最も適切なモデルであるかを選択することができるようになった。

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参考文献：

1. 遺伝子組み換えラットモデルの作製への応用。Front Genet. 2021;12:615491. doi:10.3389/fgene.2021.615491
2. Meek S、Mashimo T、Burdon T. 「ラットゲノムの工学的研究から編集へ」。Mamm Genome. 2017;28(7-8):302-314. doi:10.1007/s00335-017-9705-8
3. Lu J、Liu J、Guo Y、Zhang Y、Xu Y、Wang X. CRISPR-Cas9：薬物代謝および薬物動態のラットモデルを構築するための手法。『Acta Pharmaceutica Sinica B』。2021年1月オンライン公開：S2211383521000113。 doi:10.1016/j.apsb.2021.01.007
4. Blais EM、Rawls KD、Dougherty BV、他。比較毒性ゲノミクスおよびバイオマーカー予測のための、ラットとヒトの代謝ネットワークの統合。Nat Commun.2017;8(1):14250. doi:10.1038/ncomms14250
5. ラットゲノム解読プロジェクト・コンソーシアム. ブラウン・ノルウェーラットのゲノム配列が哺乳類の進化に関する知見をもたらす.Nature. 2004;428(6982):493-521. doi:10.1038/nature02426