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マウスモデルの作製
構成型ノックアウトマウス
マウスモデルの作製

構成型ノックアウトマウス

構成的ノックアウトマウス、従来型ノックアウトマウス、あるいは全身ノックアウトマウスは、標的遺伝子の機能に関する生体内での予備研究を行う上で、迅速かつ費用対効果の高い手段である。

お問い合わせ

構成的ノックアウトマウス（従来型または全身ノックアウト（KO）とも呼ばれる）とは、標的遺伝子が個体全体、すなわちその生物のすべての細胞において恒久的に不活性化されているマウスモデルを指す。

この遺伝子の不活性化は、単細胞胚期から成体期に至るまでの発達のあらゆる段階で達成される。

用途

学術研究については：

  • その遺伝子および／またはタンパク質の主な機能を特定する
  • 遺伝子の不活性化または欠損によって引き起こされるヒトの病態を研究する
  • 表現型を誘導して、疾患モデルや生体内研究ツールを構築する

バイオ医薬品の研究開発において：

  • 標的遺伝子の検証
  • 創薬候補化合物の特異性および／またはオフターゲット活性を検討する
  • 標的タンパク質に対する新しい抗体を開発する
  • 安全性および毒性試験

構成的ノックアウトマウスモデルの強み

  • すべてのアイソフォームを含むタンパク質の完全な欠如、または特定のアイソフォームの完全な欠如
  • 生体内での予備的研究のための迅速な解決策
  • あらゆる遺伝的背景において実施可能

構成的ノックアウトマウスモデルの限界

  • 全症例の約15％で胚致死を引き起こす
  • 動物の生理機能、適応および代償機構に影響を与え、その結果、誤った結果をもたらす可能性がある
  • 「グローバル表現型」とは、さまざまな組織における異なる体質が組み合わさったものであり、これが研究結果の確証を欠く原因となる可能性がある。

→ これらの制限は、次のような条件を適用することで回避できます。 時間 または 組織特異性

事例研究

特発性パーキンソン病（idPD）のモデル

‍ZhouQ、Yen A、Rymarczyk G、Asai H、Trengrove C、Aziz N、Kirber MT、Mostoslavsky G、Ikezu T、Wolozin B、Bolotina VM.
PARK14依存性Ca(2+)シグナル伝達の障害は、パーキンソン病の新たな決定因子である。
Nat Commun. 2016.

idPD患者の細胞では、貯蔵依存性PLA2G6依存性Ca2+シグナル伝達に著しい欠損が認められる。Pla2g6遺伝子（PARK14疾患遺伝子座）については、まだ十分に解明されていない。

モデル：idPD患者に見られる病態を再現する、Pla2g6遺伝子を恒常的に欠損したマウス。

目的：PARK14およびストア依存性Ca2+シグナル伝達という新たな視点から、加齢に伴うヒトパーキンソン病（idPD）の起源を解明し、idPDの治療法発見に向けた新たな可能性を切り拓くこと。

結果：PLA2G6依存性Ca2+シグナル伝達の分子レベルでの障害は、オートファジー機能不全、黒質緻密部におけるドーパミン作動性（DA）ニューロンの進行性喪失、および加齢に伴うL-DOPA感受性運動機能障害という一連の病理学的事象を引き起こす。

図1. PLA2G6ノックアウト（KO）マウスは、idPD患者に見られる貯蔵依存性Ca2+流入（SOCE）の欠損を再現している。

図1a - PLA2G6ノックアウトマウス

A)idPD患者および対照群のドナーから採取した生きた一次皮膚線維芽細胞に対し、Ca2+添加に先立ち、タプシガリン（TG）による前処理を行い、Ca2+流入を誘導した。その結果、idPD患者群では、対照群と比較して、TGによるCa2+流入が平均で40％以上減少していた。

図1b - PLA2G6ノックアウトマウス
図1c - PLA2G6ノックアウトマウス

‍B-C) WTマウスおよびPLA2G6 KOマウス由来のMEF （B）およびiPSC由来DAニューロン（C）に対し、CA2+添加前にTGによる前処理を行った。PLA2G6 KOマウスにおいて、TGによるCa2+流入の障害が認められ、これはidPD患者の線維芽細胞に見られる異常と類似している。

図2. PLA2G6ノックアウトマウスでは、加齢に伴うパーキンソン病様表現型が現れる。

図2 - PLA2G6ノックアウトマウス

加齢に伴うKOマウスでは進行性の運動機能障害が認められたが、WTマウスでは認められず、その発症年齢範囲はヒトのidPDに典型的なものと一致していた。ヒトの年齢換算値は以下の通りである。

検証

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