クイック KI マウス

事例研究

ヒトのタウ病変の主要な特徴を再現したモデル。

‍BondulichMK ほか.マウスにおけるヒト脳由来タウ断片の低レベル発現によって誘発されるタウ病変は、フェニルブチレートによって改善される。Brain. 2016.

タウオパチーは、進行性の認知機能障害および／または運動機能障害を特徴とし、脳や末梢神経において、高度にリン酸化された微小管関連タンパク質タウの凝集体が認められる。

タウ病変に関する既存のマウスモデルのほとんどは、ヒトの神経変性疾患では見られないレベルの変異型タウを過剰発現させている。

モデル： Hprt遺伝子座を標的としたTau35（高度にリン酸化されたヒトタウのC末端断片）を発現する、疾患関連性の高い新しいタウ病変マウスモデル。

目的：ヒトのタウ病変に対する新規治療法を開発するため、タウ病変の新たなモデルを評価すること。

結果：Tau35マウスは、疾患の経過を変化させる可能性のある新しい治療法を検証するための、病態生理学的に意義のあるマウスモデルである。

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図1. Tau35マウスの脳におけるTauの発現

cGMPの過剰な蓄積とそれに続く桿体光受容細胞の死滅、そしてそれに続く、変異とは無関係な錐体光受容細胞の二次的な死滅。

A)RT-PCRにより、Tau35の発現が確認された。

B)矢状断面では、Tau35マウスの脳に広範囲にわたるヘマグルチニン陽性染色が認められる（上段の図、スケールバー＝2 mm）。 海馬CA1領域の高倍率像では、Tau35マウスにおいてヘマグルチニン強陽性の錐体細胞が認められる（下段、スケールバー＝200 mm）。前頭葉および海馬／関連皮質（HC）のウエスタンブロットでは、Tau35マウスのみでヘマグルチニンタンパク質の発現が認められた。

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図2. 進行性の神経筋障害

A)Tau35マウスでは、生後2ヶ月齢から四肢の抱え込み行動が認められ（画像は生後8ヶ月齢のもの）、生後18ヶ月齢までにすべてのTau35マウスがこの症状を示すようになる。一方、野生型（wt）マウスでは、調査したどの年齢においてもこの抱え込み行動は観察されなかった。

B)生後14ヶ月時点で、Tau35マウスでは脊柱の湾曲が認められるが、野生型マウスでは認められない。生後4ヶ月以降、Tau35マウスにおいて後弯指数が進行性低下を示すことは、脊柱の湾曲が進行していることを示唆している。

C) モリス水迷路における可視 プラットフォーム（VP）トレーニングの後、4日間の隠しプラットフォームトレーニングを行った。生後10ヶ月のTau35マウスは、試験4日目に、野生型マウスと比較して脱出潜時が長くなる。

D)Tau35マウスの握力は、加齢とともに着実に低下する。

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図3. フェニルブチレートは、Tau35マウスにおける疾患に関連する変化を改善する。

A)4-フェニルブチレート（PBA、点線）および溶媒のみを投与した（実線）Tau35マウス（丸）と野生型（wt、四角）マウスを用いたモリス水迷路試験（10ヶ月）。PBAを投与したTau35マウスでは、3日後に学習能力が向上し、その結果、脱出潜時が短縮した。

B)PBA治療により、Tau35（生後10ヶ月）の握力が回復した。