DTHRヒト化TNFαマウスモデルにおける炎症指標の改善に関するTNFαアプタマーに関する新たな知見

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Joseph, N. ほか 結合型ポリマー・DNAオリガミナノ構造体の生体内分布と機能. 『Scientific Reports』, 2023

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1980年代以降、モノクローナル抗体は、特に腫瘍学^、免疫学^、および^{炎症性疾患の分野において、}治療選択肢として臨床現場でますます広く活用されるようになってきた1^,2。しかし、現在に至るまで、その投与は依然として全身投与が行われており、その結果、主要な臨床試験において、結核やリンパ腫の発症、心不全の悪化、^{心筋毒性の}増大といった、試験対象から除外される原因となる有害事象が生じている3-6。 抗体は急速に拡散するため、治療に対して長期にわたる完全奏効を示す患者はごく一部にとどまっている。ソリューション 、ポリマー・DNAハイブリッドナノ構造体など、空間分布をプログラム可能な生体適合性のある安定した薬剤と抗体を結合ソリューション 。こうして生成された複合体は、抗体の活性、すなわち可溶性または膜結合型の標的への結合および中和作用を維持しつつ、標的部位や組織から抗体が拡散するのを抑制し、その部位での濃度を高め、他の部位での発生を制限します。 

こうした流れを受け、Augmanity Nano Ltdおよびハイファ大学バイオテクノロジー・食品工学部の研究者グループが実施し、最近『Scientific Reports』誌に掲載された研究は、DNAオリガミを基盤としたアプタマー・TNFα標的治療薬の開発について新たな知見をもたらした。 TNFα（腫瘍壊死因子アルファ）は主にマクロファージによって産生されるが、リンパ系細胞、マスト細胞、内皮細胞、心筋細胞、脂肪組織、線維芽細胞、神経組織など、その他多種多様な細胞種によっても産生される。 TNFαは、様々な病原体の免疫による排除に重要な役割を果たす全身性炎症に関与する多面的なサイトカインである。TNFα産生の調節異常は、敗血症性ショックだけでなく、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、インスリン依存性糖尿病などのいくつかの自己免疫疾患にも関与している。TNFを標的とする薬剤の活性を空間的に制御する戦略は、幅広い治療応用において鍵となるだろう。

DNAオリガミに基づくアプタマーが、空間的に限定された形で治療効果を発揮する薬剤として機能する可能性を立証するため、 genOway社が開発したヒト化TNFαマウスに対し、実験的な遅延型過敏反応（DTHR）を誘導するために、TNCBを経皮投与した。 この実験モデルによれば、刺激部位（通常は耳）で炎症が生じ、その結果としてTNFαなどの炎症誘発性サイトカインが産生される。興味深いことに、TNFαアプタマーを含む長棒状ナノ構造体を投与されたヒト化TNFαマウスは、長棒状ナノ構造体（アプタマーなし）を投与されたマウスと比較して、TNCBに対する反応として耳の腫脹が軽減されることが判明した。 この炎症の軽減効果は、数多くの炎症性疾患の治療薬として承認されているキメラ型モノクローナル抗体であるインフリキシマブによる治療と類似していた（図1参照）。特に注目すべきは、これらの効果が生理学的に妥当な濃度および時間範囲内で得られた点である。

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本論文の図1：非感作マウス（健常）、未治療のTNCB感作マウス（溶媒群）、TNCB負荷前または負荷後にロングロッド処理を受けたTNCB感作マウス（LR-TNFa 負荷後／負荷前）、およびインフリキシマブ治療を受けたTNCB感作マウスについて、TNCB負荷前および指定された時点における耳の厚さを測定した結果。

これらの知見は、ハイブリッドポリマー・DNAナノ構造体が、精度と機能性を向上させた、制御可能かつ個別化された医療の分野において、新たな治療法として有望な重要な治療剤であることを浮き彫りにしている。

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参考文献：

1. Chames, P., Van Regenmortel, M., Weiss, E. & Baty, D. 「治療用抗体：成果、限界、そして将来への期待」。Br. J. Pharmacol.157, 220–233 (2009).
2. Steinitz, M. 「ヒトモノクローナル抗体の30年：過去、現在、そして将来の発展」。『Hum. Antibodies』 18, 1–10 (2009)。
3. Hansel, T. T., Kropshofer, H., Singer, T., Mitchell, J. A. & George, A. J. T. 「モノクローナル抗体の安全性と副作用」。Nat. Rev. Drug Discov.9, 325–338 (2010).
4. Guan, M., Zhou, Y.-P., Sun, J.-L. & Chen, S.-C. 「がん治療に用いられるモノクローナル抗体の有害事象」。Biomed. Res. Int.2015, 428169 (2015).
5. Kounis, N. G., Soufras, G. D., Tsigkas, G. & Hahalis, G. がん治療に用いられるモノクローナル抗体による心血管系有害事象：クニス症候群のリスク。『Oncoimmunology』 3, (2014).
6. Baxi, S. ほか. 抗PD-1および抗PD-L1薬による免疫関連有害事象：系統的レビューおよびメタ解析.BMJ 360, k793 (2018).