DTHRヒト化TNFαマウスモデルにおける炎症指標の改善に関するTNFαアプタマーに関する新たな知見

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Joseph, N. ほか 結合型ポリマー・DNAオリガミナノ構造体の生体内分布と機能. 『Scientific Reports』, 2023

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1980年代以降、モノクローナル抗体は、特に腫瘍学、免疫学^、および^{炎症性疾患の分野において、}治療選択肢として臨床現場にますます取り入れられてきた1^,2。しかし、現在に至るまで、これらの抗体は依然として全身投与されており、その結果、主要な臨床試験において、結核やリンパ腫の発症、心不全の悪化、^心毒性の増大など、治療継続を不可能にするような有害反応が生じている3-6。 抗体は急速に拡散するため、治療に対して長期にわたる完全奏効を示す患者はごく一部にとどまっている。ソリューション の一つとして、ポリマー・DNAハイブリッドナノ構造体など、生体適合性があり、安定性が高く、空間分布を制御可能な物質への結合が挙げられる。こうして生成された複合体は、抗体の活性（すなわち、可溶性または膜結合型の標的への結合および中和作用）を維持しつつ、標的部位や組織から抗体が拡散するのを抑制し、その部位での濃度を高め、他の部位への出現を制限する。 

こうした流れの中で、Augmanity Nano Ltdおよびハイファ大学バイオテクノロジー・食品工学部の研究者グループが実施し、最近『Scientific Reports』誌に掲載された研究は、DNAオリガミを基盤としたアプタマー-TNFα標的治療薬の開発について新たな知見をもたらした。 TNFα（腫瘍壊死因子α）は主にマクロファージによって産生されるが、リンパ球、マスト細胞、内皮細胞、心筋細胞、脂肪組織、線維芽細胞、神経組織など、他の多種多様な細胞種によっても産生される。 TNFαは、さまざまな病原体の免疫による排除に重要な役割を果たす全身性炎症に関与する多面的なサイトカインである。TNFα産生の調節異常は、敗血症性ショックに加え、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、インスリン依存性糖尿病などのいくつかの自己免疫疾患にも関与している。TNFを標的とする薬剤の活性を空間的に制御する戦略は、幅広い治療応用において鍵となるだろう。

DNAオリガミに基づくアプタマーが、空間的に限定された形で治療効果を発揮する薬剤としての可能性を立証するため、 genOway社が開発したヒト化TNFαマウスに対し、実験的な遅延型過敏反応（DTHR）を誘発するために、TNCBを経皮投与した。 この実験モデルによれば、刺激部位（通常は耳）で炎症が生じ、その結果としてTNFαなどの炎症誘発性サイトカインが産生される。興味深いことに、TNFαアプタマーを含む長棒状ナノ構造体を投与されたヒト化TNFαマウスは、長棒状ナノ構造体（アプタマーなし）を投与されたマウスと比較して、TNCBに対する反応として耳の腫脹が軽減されることが判明した。 この炎症の軽減効果は、数多くの炎症性疾患の治療に承認薬として用いられているキメラ型モノクローナル抗体であるインフリキシマブによる治療と同様のものだった（図1参照）。特に注目すべきは、これらの効果が生理的に妥当な濃度および時間範囲内で得られた点である。

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本論文の図1：非感作マウス（健常）、未処置のTNCB感作マウス（溶媒群）、TNCB感作マウスでTNCB負荷前または負荷後にロングロッド処理を施した群（LR-TNFa 負荷後／負荷前）、およびインフリキシマブ処理を施したTNCB感作マウスについて、TNCB負荷前および指定された負荷時点における耳の厚さの測定値。

これらの知見は、ハイブリッド高分子・DNAナノ構造体が、精度と機能性を向上させた、制御可能かつ個別化された医療の分野において、新たな治療法として有望な重要な治療薬であることを浮き彫りにしている。

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参考文献：

1. Chames, P., Van Regenmortel, M., Weiss, E. & Baty, D. 「治療用抗体：これまでの成果、限界、そして将来への期待」。Br. J. Pharmacol.157, 220–233 (2009).
2. Steinitz, M. 「ヒトモノクローナル抗体の30年：過去、現在、そして将来の発展」。『Hum. Antibodies』 18, 1–10 (2009)。
3. Hansel, T. T., Kropshofer, H., Singer, T., Mitchell, J. A. & George, A. J. T. 「モノクローナル抗体の安全性と副作用」。Nat. Rev. Drug Discov.9, 325–338 (2010).
4. Guan, M., Zhou, Y.-P., Sun, J.-L. & Chen, S.-C. 「がん治療に用いられるモノクローナル抗体の有害事象」。Biomed. Res. Int.2015, 428169 (2015).
5. Kounis, N. G., Soufras, G. D., Tsigkas, G. & Hahalis, G. がん治療に用いられるモノクローナル抗体による心血管系有害事象：クニス症候群のリスク。『Oncoimmunology』 3, (2014).
6. Baxi, S. ほか. 抗PD-1および抗PD-L1薬による免疫関連有害事象：系統的レビューおよびメタ解析.BMJ 360, k793 (2018).