.avif)
最新のガイド
cGAS/STING治療薬の評価のためのマウスモデル：トランスレーショナル研究における実践上の考慮事項
概要：
- cGAS-STING経路は、異常な二本鎖DNAを検知し、DNAの認識をI型インターフェロンおよび炎症シグナル伝達と結びつける。
- cGASとSTINGは、それぞれ異なる薬理学的標的である：
- cGAS阻害剤は、2′3′-cGAMPの生成を阻害する。
- STING阻害剤は、cGAMPの下流にあるシグナル伝達を阻害する。
- STINGアゴニストは、上流のDNA検出非依存的に、自然免疫シグナル伝達を活性化させる。
- この経路の活性化は、抗腫瘍免疫、抗ウイルス応答、およびワクチンのアジュバント作用を促進する。
- 過度、あるいは慢性的な活性化は、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、および神経炎症性疾患の発症に関与する可能性がある。
- 野生型マウスはシグナル伝達経路の研究において有用ですが、ヒトcGASやヒトSTINGを特異的に標的として設計された化合物の活性を予測できない可能性があります。
- STINGの薬理学的特性は、特に種や対立遺伝子に依存します。モデル化対象となっているヒトSTING変異体に対して、その活性を確認する必要がある。
PD-1/PD-L1軸を標的とする治療薬の評価のためのマウスモデル：トランスレーショナルリサーチにおける実用上の考慮事項
概要：
- PD-1/PD-L1経路は、腫瘍学において臨床的に最も実証されている免疫チェックポイントの一つである。
- 臨床で使用されている抗PD-1および抗PD-L1抗体のほとんどは、ヒトの標的分子に結合し、マウスのPD-1やPD-L1とは完全には交差反応を示さない。
- 野生型マウスでは、多くの場合、代替となる抗マウス抗体が必要となり、ヒト特異的な治療薬を直接評価することができない。
- ヒト化PD-1およびPD-L1ノックインマウスにより、免疫能を有する環境下でヒト用治療薬の直接的な試験が可能となる。
- ヒト化ターゲットの生理学的発現は、臨床応用可能な有効性および薬力学データを生成するために不可欠である。
- モデルの選択は、その目的が標的への結合、有効性試験、作用機序の研究、候補物質の順位付け、併用療法の評価、あるいはヒトの免疫系における評価のいずれであるかによって異なります。
- ヒト化免疫系（HIS）モデルは、ヒトの免疫細胞を利用できる一方で、さらなるばらつき、コスト、および複雑さを伴う。
治療法の評価を目的としたヒト免疫系を有するマウス（HISマウス）：トランスレーショナルリサーチにおける実践上の考慮事項
概要：
- HISマウスは、ヒト細胞（HSCやPBMCなど）またはヒト組織（骨髄、肝臓、胸腺）を移植した免疫不全マウスであり、これにより in vivo ヒト免疫系の多くの構成要素の発達を可能にする。
- HISマウスは、チェックポイント阻害、T細胞エンゲージャー、細胞療法、サイトカインによる毒性、あるいは複雑な腫瘍・免疫相互作用など、ヒトの免疫細胞生物学に焦点を当てた研究課題において特に有用です。
- NSG-HISなどの従来のHISモデルにおける主な制限点は、骨髄系細胞およびNK細胞の再構築が不完全であることが多いことであり、これにより、ADCC、貪食作用、サイトカイン放出、あるいは骨髄系による免疫抑制が関与するメカニズムに関するトランスレーショナルな意義が低下する可能性がある。
- BRGSF系統は、NOD Sirpα多型を導入することでヒト細胞の効率的な生着を促進すると同時に（Yamauchi et al., 2013）、NOD系統に広く見られる異常の一部を回避するよう開発された。BRGSFマウスは正常なC5補体機能を保持しており、一部のNOD系ホストよりも補体に関連する抗体研究に適している。
- genO-BRGSF-HISモデルは、トランスレーショナル免疫学や抗体試験に用いられるヒト免疫系モデルです。このモデルは、研究者が単に標的への結合や薬物動態だけでなく、ヒト免疫細胞間の相互作用を研究する必要がある場合に特に有用です。
- モデル選択は重要である。不適切なHISモデルを選択すると、誤った有効性のシグナルが生じたり、毒性が見落とされたり、バイオマーカーの解釈が不適切になったり、臨床への応用が制限されたりする恐れがある。
治療用抗体の評価のためのヒト化FcγRマウスモデル――トランスレーショナルリサーチにおける実践上の考慮事項
概要：
- Fcγ受容体（FcγR）は、特にIgGを基盤とする治療薬において、抗体の有効性と安全性を決定づける重要な要因である。
- マウスとヒトのFcγRにおける種間差は、抗体の結合、エフェクター機能、およびPK/PDの解釈に著しい影響を及ぼす。
- 野生型マウスを用いた場合、Fcを介した機能（ADCC、ADCPなど）に関する結果が、しばしば誤解を招くものとなることがある。
- ヒト化FcγRマウスモデルを用いることで、エフェクター機能、Fc改変戦略、および安全性（サイトカイン放出、免疫活性化など）について、トランスレーショナルな観点から評価することが可能となる。
- モデルの選択は、データの解釈や候補の順位付けに直接影響を与えます。
- 不適切なモデルを使用すると、有効性に関する誤ったシグナルが生じたり、毒性が過小評価または過大評価されたり、Fcの最適化に関する誤った判断につながったりする可能性があります。
T細胞エンゲージャーの評価のためのマウスモデル：トランスレーショナル研究における実践上の考慮事項
S概要：
- CD3の結合は、T細胞エンゲージャー（TCE）の作用の核心となるメカニズムであり、ヒトにおいても重要であるに違いない。
- マウスとヒトにおけるCD3のアミノ酸配列および構造の種間差異、ならびに抗体の交差反応性の低さにより、野生型（WT）マウスのデータを使用した場合、不正確な結果が得られる可能性がある。
- ヒト化CD3マウスモデルを用いることで、TCEの作用機序、有効性、および安全性に関する評価が可能となる。
- モデルの選択は、T細胞の活性化強度、サイトカインの放出、および臨床的意義に大きな影響を与える。
- 不適切なモデルを使用すると、偽陰性、誤った毒性評価、あるいは誤解を招くような効力ランキングにつながる可能性があります。
治療用抗体の薬物動態評価のためのマウスモデル――トランスレーショナルリサーチにおける実践上の考慮事項
S概要：
- FcRnの生物学的特性は、IgGの半減期を左右する主な要因であり、トランスレーショナル薬物動態学の観点からは、ヒトにおいて関連性があることが不可欠である。
- ヒトFcRnは、ヒトIgGのランク付けやFc改変抗体の評価に不可欠である。
- アルブミンの再利用はしばしば過小評価されがちですが、抗体の曝露に大きな影響を与える可能性があります。
- hFcRnのみを用いたモデル（例：Tg32）は、アルブミン結合型治療薬については精度が低く、候補物質の順位付けを誤る可能性がある。
- ヒトFcRnとヒトアルブミンの両方を生理的レベルで発現するモデルは、最も信頼性の高い薬物動態（PK）データを提供する。
