ガイド：PD-1/PD-L1軸を標的とする治療薬の評価のためのマウスモデル：トランスレーショナル研究における実践上の考慮事項

主なメッセージ（要約）

• PD-1/PD-L1経路は、腫瘍学において臨床的に最も実証されている免疫チェックポイントの一つである。
• 臨床で使用されている抗PD-1および抗PD-L1抗体のほとんどは、ヒトの標的分子に結合し、マウスのPD-1やPD-L1とは完全には交差反応を示さない。
• 野生型マウスでは、多くの場合、代替となる抗マウス抗体が必要となり、ヒト特異的な治療薬を直接評価することができない。
• ヒト化PD-1およびPD-L1ノックインマウスにより、免疫能を有する環境下でヒト用治療薬の直接的な試験が可能となる。
• ヒト化ターゲットの生理学的発現は、臨床応用可能な有効性および薬力学データを生成するために不可欠である。
• モデルの選択は、その目的が標的への結合、有効性試験、作用機序の研究、候補物質の順位付け、併用療法の評価、あるいはヒトの免疫系における評価のいずれであるかによって異なります。
• ヒト化免疫系（HIS）モデルは、ヒトの免疫細胞を利用できる一方で、さらなるばらつき、コスト、および複雑さを伴う。

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はじめに／背景

PD-1/PD-L1経路とは何ですか？

プログラム細胞死タンパク質1（PD-1、CD279）は、主に活性化されたT細胞上に発現する抑制性受容体である。

その主なリガンドは以下の通りです：

• PD-L1（CD274）
• PD-L2（CD273）

PD-L1またはPD-L2とPD-1との結合：

• T細胞の活性化を抑制する
• サイトカインの産生を抑制する
• 細胞毒性を低下させる
• T細胞の消耗を促進する

腫瘍は、免疫による破壊を逃れるために、この経路を頻繁に利用する。

なぜPD-1/PD-L1軸は腫瘍学において重要なのでしょうか？

PD-1/PD-L1阻害療法は、がん治療に革命をもたらした。

承認済みのPD-1治療薬には、以下のものがあります：

• ペンブロリズマブ
• ニボルマブ
• セミプリマブ
• ドスタルリマブ
• アテゾリズマブ
• デュルバルマブ
• アベルマブ

これらの治療法には次のような効果があります：

• 抗腫瘍免疫を回復させる
• CD8+ T細胞の活性を高める
• 腫瘍の拒絶を促進する
• 持続的な臨床的反応をもたらす

ヒト化PD-1マウスモデルとは何ですか？

ヒト化PD-1マウスは、発現の生理学的調節を維持しつつ、マウスのPD-1をヒトのPD-1に置き換えた遺伝子改変ノックインモデルである。

これにより、以下のことが可能になります：

• ヒト抗PD-1治療薬の直接結合
• 正常な内因性免疫細胞の分化
• ヒト特異的チェックポイント阻害剤の評価 in vivo

ヒト化PD-1/PD-L1マウスモデルとは何ですか？

これらのモデルには、チェックポイントの双方（リガンドと受容体）のヒト型化されたバージョンが含まれています。

メリットとしては、次のようなものがあります：

• ヒトPD-1とPD-L1の同時相互作用
• 抗PD-1抗体および抗PD-L1抗体の直接試験
• チェックポイント阻害剤の直接比較
• 標的の生物学的特性に関するより包括的なモデル化

FDA承認のチェックポイント阻害剤を直接比較する上で、二重ヒト化PD-1/PD-L1マウスがいかに有用であるかが実証されている（Barham et al., 2023）。

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研究に適したモデルを選ぶ方法

まずは、次の質問を自分に問いかけてみてください：

• 私の分子は、ヒトPD-1を標的としているのでしょうか、それともヒトPD-L1を標的としているのでしょうか？
• 私が評価しているのは、有効性、薬力学、安全性、それともそのすべてでしょうか？
• 正常に機能している免疫系が必要ですか？
• ヒトの免疫細胞は必要ですか？
• 私は併用免疫療法について研究しているのでしょうか？
• 複数のチェックポイント阻害剤を比較しているのでしょうか？
• ヒトの腫瘍は必要ですか？

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PD-1/PD-L1療法の評価におけるマウスモデルの比較

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実践例

ヒト由来の抗PD-1抗体を、野生型マウスで試験することは可能でしょうか？

一般的に、そうではありません。

なぜ？

• ヒトPD-1抗体は、通常、ヒトPD-1エピトープを標的として設計されている。
• マウスPD-1との交差反応性は、多くの場合、限定的であるか、あるいは認められない。
• マウスに対する代替抗体が求められる場合がある。

希望するモデル：

• ヒト化PD-1ノックインマウス（genO-hPD-1）。

ヒト化PD-L1も必要ですか？

以下の場合には、PD-1単独モデルを使用してください：

• 抗PD-1治療薬の開発
• 標的への命中を確認
• 作用機序の解明

以下の場合には、PD-1/PD-L1二重ヒト化モデルを使用してください：

• 抗PD-1薬と抗PD-L1薬の比較
• 抗PD-L1抗体の開発
• チェックポイントの生物学をより包括的に研究する

ヒト化PD-1またはPD-1/PD-L1モデルは、FDA承認済みの異なる抗体を直接比較するため、あるいは新規治療薬の陽性対照として使用することは可能でしょうか？

はい。単一ヒト化genO-hPD-1マウスモデルは、FDA承認薬であるニボルマブ（オプディボ）の開発に用いられました。また、二重ヒト化PD-1/PD-L1モデルは、承認済みのチェックポイント阻害剤を直接比較し、臨床文献だけでは明らかにならない抗腫瘍活性の違いを明らかにするために使用できるほか、新規治療薬の開発における比較対象（陽性対照）としても活用できます。

hPD-1 または hPD-1/hPD-L1 モデルを用いて、免疫療法の併用療法を評価することは可能か？

はい。一般的な組み合わせとしては、次のようなものがあります：

• 抗PD-1療法＋化学療法
• 抗PD-1療法＋放射線療法
• 抗PD-1＋TIGIT阻害（TIGIT代替抗体を用いた）
• 抗PD-1＋CTLA-4阻害療法（CTLA-4代替抗体を併用）
• 抗PD-1抗体＋T細胞エンゲージャー（マウスCD3を標的とするTCEを含む）
• 抗PD-1療法＋サイトカイン療法

ヒト化PD-1マウスモデルは、T細胞の疲弊を再現できるか？

はい。PD-1の発現は、疲弊したT細胞の特徴的なマーカーです。

これらのモデルにより、以下の研究が可能になります：

• チェックポイント遮断
• T細胞の活性化
• 疲労の回復
• 記憶の反応
• 細胞傷害性CD8+ T細胞の活性化

ヒト化PD-1マウスは、炎症や自己免疫疾患の研究に利用できるでしょうか？

はい。PD-1は免疫寛容の重要な調節因子です。

がん以外にも、PD-1/PD-L1経路は以下の分野において重要な役割を果たしています：

• 末梢耐容性の維持
• T細胞の過剰な活性化を抑制する
• 慢性炎症時の組織損傷の予防
• 自己反応性T細胞の制御

この経路の機能障害は、以下のようなさまざまな自己免疫疾患や炎症性疾患と関連している：

• 関節リウマチ（RA）
• 全身性エリテマトーデス（SLE）
• 多発性硬化症（MS）
• 炎症性腸疾患（IBD）
• 1型糖尿病（T1D）

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よくある質問

どのPD-1モデルが最も生理的な発現を示すか？

ヒト化PD-1の発現がマウスPD-1の発現と類似していることを保証するモデルは、一般的に最も生理的な発現プロファイルを示し、正常な免疫細胞の発達を維持する。

これらのマウスは免疫能を有していますか？

ノックインヒト化PD-1（genO-hPD-1）およびPD-1/PD-L1マウス（genO-hPD-1/hPD-L1）は、免疫能を有している。

それらは以下の内容を保持しています：

• 機能性T細胞
• 機能性B細胞
• 正常な免疫組織構造
• 内因性免疫の発達

HISモデルとは異なり、これらにはヒト細胞の移植を必要としません。

マウスのPD-1を置換すると、免疫系の発達に支障をきたすのでしょうか？

genO-hPD-1およびgenO-hPD-1/hPD-L1のいずれのマウスモデルにおいても、免疫系の発達および機能的な免疫応答が維持されており、これらは有効性および作用機序（MoA）の研究におけるこれらのモデルの有用性を裏付けている。

ヒトのPD-1は下流のシグナル伝達を維持しているのか？

ノックイン・ヒューマナイゼーションの目的は、生理的なシグナル伝達を維持しつつ、ヒト由来の治療薬との結合を可能にすることである。

主な検証項目は以下の通りです：

• 免疫細胞の頻度
• PD-1の発現動態
• 機能性T細胞応答
• チェックポイント阻害後の腫瘍増殖の抑制

PD-1とPD-L1の両方を標的とすることで、どのような利点があるのでしょうか？

PD-1とPD-L1の両方をヒト化することで、治療標的軸全体がヒト化されたモデルが構築され、生理的に妥当な条件下で抗PD-1抗体と抗PD-L1抗体の両方を直接評価することが可能になる。これにより、PD-1のみのモデルと比較してトランスレーショナルな関連性が高まり、ヒトとマウスの受容体の不一致に起因するアーチファクトを回避できる。

これらのモデルを用いた同系腫瘍研究に使用できる細胞株はありますか？

はい。ヒト化PD-1およびPD-1/PD-L1マウスは、多くの確立されたマウス同系腫瘍モデルと組み合わせることができます。これらのマウスは免疫能を維持しているため、同一の遺伝的背景に由来する腫瘍細胞株を移植することが可能であり、機能的な免疫系が存在する状態での抗腫瘍免疫応答の評価が可能となります。 genOway社は、腫瘍増殖抑制試験や作用機序（MoA）研究に使用できる一連の細胞株を開発しました。その例としては、genO-MC38-hPD-L1-hCD47-LZ、genO-MC38-hPD-L1-hHER2-LZ、genO-MC38-hPD-L1-hFAP-LZ、 genO-MC38-hFAP-LZ、genO-MC38-hPD-L1、genO-MC38-hPD-L1-LZ（C57BL/6系統）、およびgenO-CT26-hPD-L1、genO-CT26-PD-L1KO（BALB/c系統）などです。

ヒト化PD-1マウスとHISマウスの違いとは？

ヒト化PD-1ノックインマウス（genO-hPD-1）

• マウスの免疫系
• ヒトの治療標的（PD-1）
• ばらつきの低減
• 再現性の向上
• 低コスト
• 候補者の順位付けに適している

HISマウス（genO-BRGSF-HIS）

• ヒトの免疫細胞
• ヒト腫瘍との適合性
• 臨床的により関連性の高い免疫相互作用
• 変動幅が大きい
• コストの高さ

ヒト化PD-1モデルは、臨床的有効性をどの程度予測できるのか？

これらは、以下のことを可能にすることで、トランスレーショナルな関連性を高めます：

• 人間を標的とした交戦
• 生理的な免疫反応
• 臨床抗体の直接評価

しかし、それらは完全に再現しているわけではない：

• ヒト腫瘍の生物学
• ヒトの免疫細胞の多様性
• ヒトにおける免疫関連の有害事象

したがって、これらは、補完的なHISやPDXの研究と組み合わせることで、その威力を最大限に発揮する。

genO-hPD-1モデルには、他の免疫チェックポイントを標的とする変異体も存在するのでしょうか？

はい。genOway社は、hPD-1と他の免疫チェックポイントを組み合わせた、検証済みのさまざまな二重ヒト化マウスモデルを開発しています。 二重チェックポイント遮断については、genO-hPD-1/hCTLA-4などのモデルがアストラゼネカ社によって活用されており（Dovedi et al., 2021）、また、genO-hPD-1/hLAG-3（Weber et al., 2026）、 genO-hPD-1/hTIM-3（Rohrberg et al., 2026）、genO-hPD-1/hPD-L1、およびgenO-hPD-1/hVISTAといったモデルも、T細胞の消耗やPD-1遮断に対する耐性に関与する補完的な抑制経路を標的とする治療法の評価を可能にしています。 免疫活性化アプローチに関しては、genO-hPD-1/hICOSおよびgenO-hPD-1/hGITR/hGITRLモデルは、エフェクターT細胞応答を増強し、制御性T細胞の活性を調節するように設計されたアゴニスト療法の評価を支援します。

抗PD-1抗体のFcエフェクター機能は、どのように評価できるのでしょうか？

genO-hPD-1モデルは、広範な検証を経たgenO-hFcγRモデル（Van Damme et al., 2026）と交配させることができます。その結果得られるモデル（genO-hPD-1/hFcγR）は、標的細胞においてFab領域のヒト化標的を発現するほか、エフェクター細胞においてはすべてのhFcγ受容体を発現します。これにより、治療用抗体のより包括的な評価が可能となります。

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参考文献

Barham W他.新規ヒト化PD-1/PD-L1マウスモデルによる、FDA承認済みPD-1およびPD-L1阻害剤によって誘導される抗腫瘍免疫の直接比較. ImmunoHorizons, 2023;7(1):125-139. doi:10.4049/immunohorizons.2200054

Dovedi S 他. PD-1陽性の活性化T細胞におけるCTLA4遮断効果を増強する単価二特異性PD-1/CTLA4抗体の設計と有効性. Cancer Discov 2021年5月1日; 11 (5): 1100–1117. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-20-1445

Weber PAA ほか. 新規ビスpecific抗体であるトベムストミグは、CD8 TIL上のPD-1およびLAG-3を優先的に阻害し、幹細胞様T細胞を増殖させて持続的な腫瘍制御を実現する。Cancer Res Commun. 2026;6(7):1619-1639. doi:10.1158/2767-9764.CRC-26-0207

Rohrberg KS 他. 進行性および／または転移性固形がん患者を対象とした、PD-1-TIM-3 二重特異性抗体「ロムバストミグ」の初回ヒト試験。J Immunother Cancer. 2026;14(6):e012729. 2026年6月19日発行。doi:10.1136/jitc-2025-012729

Van Damme KFA 他. 抗体モデリングの進展に向けたFcγ受容体の種間細胞マッピングおよびヒト化. Sci Immunol. 2026;11(115):eady7328. doi:10.1126/sciimmunol.ady7328

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