ガイド：治療用抗体の薬物動態評価のためのマウスモデル ― トランスレーショナルリサーチにおける実践上の考慮事項

主なメッセージ（要約）

• FcRnの生物学的特性は、IgGの半減期の主な決定要因であり、トランスレーショナル薬物動態学の観点からは、ヒトに関連するものでなければならない。
• ヒトFcRnは、ヒトIgGのランク付けやFc改変抗体の評価に不可欠である。
• アルブミンの再利用はしばしば過小評価されがちですが、抗体の曝露に大きな影響を与える可能性があります。
• hFcRnのみを用いたモデル（例：Tg32）は、アルブミン結合型治療薬については精度が低く、候補物質の順位付けを誤る可能性がある。
• ヒトFcRnとヒトアルブミンの両方を生理的レベルで発現するモデルは、最も信頼性の高い薬物動態（PK）データを提供する。

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はじめに／背景

抗体の薬物動態（PK）評価とは何か、そしてなぜモデルの選択が重要なのか

薬物動態（PK）評価では、治療用抗体が全身循環内にどのくらいの期間留まるかを評価し、以下の事項を明らかにします：

• クリアランス
• ターミナル半減期
• 全身曝露量（AUC）

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抗体の半減期におけるFcRnおよびアルブミンの役割

FcRnの働き‍

• FcRnは、IgGおよびアルブミンを細胞内での分解から保護する。
• 結合はエンドソーム内の酸性pH条件下で起こり、中性pH条件下で放出される。
• このリサイクル過程が、IgGの半減期を決定づける主な要因である。

なぜ種間の違いが重要なのか

ヒトとマウスのFcRnには、以下の点で著しい違いが見られる：

• IgGの結合親和性
• アルブミン結合親和性
• リガンド競合の動態‍

‍その結果、野生型マウスではヒトIgGの薬物動態（PK）を正確に予測することは困難であり、研究結果の臨床的意義を裏付けるには、ヒトFcRnの発現が不可欠であることが示された。

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アルブミンは、FcRnの重要なリガンドである

• FcRnはIgGとアルブミンの両方をリサイクルする
• マウスとヒトのアルブミンは、ヒトのFcRnへの結合様式が異なる
• アルブミンはFcRnのリサイクル能力を競合する

結果：アルブミンの生物学的特性を無視すると、クリアランス、半減期、および候補物質の順位付けに誤差が生じる可能性がある。

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FcRnモデルで一般的に評価される治療法

ヒト化FcRnマウスモデルは、以下の物質の薬物動態（PK）を評価するために用いられます：

• 従来のIgG抗体
• Fc改変抗体（FcRnへの親和性を改変したもの）
• 二重特異性抗体および多価抗体
• Fc融合タンパク質
• アルブミン結合抗体またはドメイン
• アルブミンを用いた半減期延長戦略

重要な違い：アルブミン中心の手法では、ヒトFcRnだけでなく、ヒトアルブミンの発現も必要となる。

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研究に適したモデルを選ぶ方法

まずは、次の質問を自分に問いかけてみてください：

• この分子はヒトIgGなのでしょうか？
• 私の分子にはFc改変が必要ですか？
• 私の分子はアルブミンと結合しているのでしょうか、それとも半減期を延長するためにアルブミンを利用しているのでしょうか？
• 類似した候補者同士の間で順位付けは必要ですか？
• このデータは、実施・中止の判断に用いられていますか？

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抗体の薬物動態評価のためのマウスモデルの比較

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実用例

Tg32マウスモデルを用いてアルブミン結合抗体を検査すると、どうなるのでしょうか？

新生児Fc受容体（FcRn）を介したアルブミンのリサイクルにより、アルブミン結合性治療用抗体は、より長い半減期を持つように設計されています。 しかし、Tg32モデルにおいてアルブミン結合抗体の半減期を解析する場合、ヒトアルブミンが発現せず、代わりにマウスアルブミンが発現しているため、薬物動態（PK）解析の結果が誤解を招く恐れがあります。その結果、抗体はアルブミンに正しく結合せず、抗体のリサイクルが不十分となり、予測よりも短い半減期となることになります。

Tg32モデルにおける主な問題点：

• 抗体がアルブミンに正しく結合できない
• マウスアルブミンはヒトFcRnと競合する
• FcRnのリサイクル動態が乱れている
• PKの差は、過大評価されたり、隠されたり、あるいは逆転したりする可能性がある

結果： モデルのアーティファクトが原因で、実際のヒトの生物学的特性とは異なる 候補が選択されてしまう可能性がある。

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野生型（WT）マウスでhFcRnまたはHSA結合抗体を試験すると、どのような結果になるのでしょうか？

WTマウスはPKプロファイルの初期スクリーニングには有用であるものの、ヒトFcRnやヒト血清アルブミン（HSA）を発現していません。その結果、半減期を延長するためにhFcRnやHSAに結合するよう設計された治療用抗体を試験する場合、WTマウスモデルでは不正確なPKプロファイルが得られ、抗体の半減期が過小評価される可能性が高くなります。 このことは、Crescendo Therapeuticsによる研究で実証されている。同研究では、WTマウス（NCG）で試験されたアルブミン結合型T細胞エンゲージャー（CB307）の半減期が、 genO-hSA/hFcRn マウスで試験した場合に比べて、半減期が著しく短かったことが示されている（図1）（Archer et al., 2024）。

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WTモデルの主な問題点：

• 抗体がアルブミンに正しく結合できない
• ヒト抗体は、マウスFcRnへの結合が低下しているため、リサイクルされない
• FcRnのリサイクル動態が乱れている
• PKプロファイルは過小評価されている

結果： 半減期の短縮が誤解を招く恐れがあるため、この抗体は 廃棄される可能性がある。

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よくある質問

治療用抗体の半減期を予測するために、あるいは抗体の薬物動態研究に使用されるマウスモデルにはどのようなものがありますか？

抗体の薬物動態および半減期に関する研究は、多くの場合、野生型マウスを用いて開始されますが、トランスレーショナル評価においては、Tg32モデルなどのヒトFcRnトランスジェニックマウスや、 genO-hSA/hFcRn マウスモデルなど、ヒトFcRnトランスジェニックマウスを含むヒトFcRnマウスモデルにますます依存するようになっている。これらのモデルにより、FcRn依存性のクリアランスをより正確に評価し、ヒトIgGの薬物動態をより正確に予測することが可能となる（Viuff et al., 2016; Roopenian and Akilesh, 2007; Fuchs et al., 2022）。

FcRnマウスモデルは、他のモデル（例えばTg32など）と比べてどうでしょうか？

FcRnマウスモデルのうち、マウスFcRnノックアウト系統を背景としてヒトFcRnを発現するTg32マウスは、長年にわたり抗体の薬物動態に関する参照モデルとして用いられてきました。しかし、このモデルはマウスアルブミンに依存しているため、FcRnの占有率やリガンド競合の生理学的妥当性には限界があります。これに対し、genOway社の genO-hSA/hFcRn モデルは、ヒトFcRnとヒト血清アルブミンを共発現させることで、IgGとアルブミンの競合的リサイクルを再現し、両リガンドにおけるFcRn結合を標準化することにより、ヒトFcRnの生物学的特性をより忠実に再現している。その結果、Tg32やその他の単一ヒト化モデルと比較して、ヒト抗体の半減期およびクリアランスの予測精度が向上している（Viuff et al., 2016; Christianson et al., 2026; Lee et al., 2025）。

野生型マウスと比較して、ヒト化FcRnマウスモデルにはどのような利点がありますか？

ヒト化FcRnマウスモデルを用いることで、モノクローナル抗体in vivoヒトFcRnと結合できるようになり、種特異的なFcRn結合の違いにより野生型マウスでは正確に捉えられないFcを介したリサイクルおよびクリアランス機構を、正確に評価することが可能となる（Roopenian and Akilesh, 2007; Pyzik et al., 2023）。

抗体薬物動態（PK）研究における従来のマウスモデルには、どのような限界があるのでしょうか？

従来の野生型マウスモデルには、マウスのFcRnがヒトのFcRnとは異なる親和性と動態でヒトIgGに結合するという制約があり、その結果、抗体の半減期が体系的に過大評価され、ヒトの薬物動態予測におけるトランスレーショナル精度が低下してしまう（Roopenian and Akilesh, 2007）。

ヒトFcRnマウスモデルは、抗体の半減期の予測をどのように改善するのでしょうか？

ヒトFcRnマウスモデルは、ヒトIgGのFcドメインとヒトFcRnとの間のpH依存的な相互作用を再現することで、抗体の半減期予測の精度を向上させ、in vivo 率in vivo 臨床試験で観察された値により忠実に反映させることができる（Fuchs et al., 2022; Mackness et al., 2019）。

抗体リサイクルにおいて、新生児Fc受容体（FcRn）はどのような役割を果たしているのでしょうか？

FcRnは、非特異的取り込み後に酸性エンドソーム内でIgGに結合し、リソソームによる分解からIgGを保護し、中性pHの循環系へと戻してそこでIgGが放出されるようにする、細胞内サルベージ受容体として機能する（Roopenian and Akilesh, 2007）。

FcRnはIgG抗体の半減期をどのように調節しているのか／FcRnの結合親和性は抗体のクリアランスにどのような影響を与えるのか？

FcRnは、pH選択的結合の効率を通じてIgGの半減期を調節しており、酸性pHでの親和性が高まるとリサイクルが促進され、血清中での滞留時間が延長される一方、結合が低下したり適切に調整されなかったりすると、リソソームによる分解とクリアランスが加速される（Roopenian and Akilesh, 2007; Mackness et al., 2019）。

FcRnは、治療用抗体の薬物動態においてなぜ重要なのでしょうか？

FcRnは、全身曝露量、投与間隔、およびがん、自己免疫疾患、炎症性疾患において抗体の半減期を延長することを目的としたFc改変戦略の成否を左右するため、治療用抗体の薬物動態において極めて重要な役割を果たしている（Pyzik et al., 2023）。

マウスのFcRnとヒトのFcRnの間に、抗体の半減期に影響を与える生物学的差異はどのようなものか？

FcRnとFcの界面におけるアミノ酸の違い、およびマウスとヒトのFcRn間のサブクラス特異的な結合の差異が、リサイクル効率の変化をもたらしており、これが、野生型マウスにおいてヒトIgGの半減期が正しく反映されない理由となっている（Roopenian and Akilesh, 2007）。

FcRnの生物学的性質を研究する上で、アルブミンのリサイクルはなぜ重要なのでしょうか？

アルブミンのリサイクルが重要なのは、FcRnが細胞内でのアルブミンの分解からもこれを救う役割を果たすほか、FcRnへの結合をめぐるアルブミンとIgGの競合が、受容体の占有率、抗体のクリアランス、およびFc融合型およびアルブミン結合型治療薬の薬物動態に影響を及ぼすためである（Pyzik et al., 2023）。

Fc改変抗体はどのように試験されるのか in vivoで？

Fc改変抗体は、ヒトFcRnトランスジェニックマウスを用いて、その薬物動態in vivo このマウスモデルでは、半減期の延長または短縮が、FcRnへの結合特性の変化を直接反映している（Mackness et al., 2019; Ko et al., 2022）。

研究者は、マウスモデルにおいて抗体リサイクルをどのように測定できるのでしょうか？

マウスモデルにおける抗体のリサイクルは、血清薬物動態の縦断的解析、FcRnノックアウトマウスとの比較、組織分布の検討、およびFcRn依存性の細胞内回収を評価するトレーサーを用いた手法を通じて測定される（Bryniarski et al., 2024）。

FcRnマウスモデルは、生物学的製剤のヒトにおける薬物動態の予測にどのように役立つのか？

FcRnマウスモデルは、ヒトに関連するFcRnの相互作用に基づいてクリアランスや半減期の定量的スケーリングを可能にすることで、ヒトの薬物動態予測に寄与しており、多くの場合、非ヒト霊長類と同等の予測精度を達成している（Haraya et al., 2025; Christianson et al., 2026）。

FcRnを介した薬剤のリサイクルを研究するために、どのような前臨床モデルが用いられているか？

FcRnを介した薬剤のリサイクルを研究するために用いられる前臨床モデルには、Tg32などのヒトFcRnトランスジェニックマウス、ヒトFcRnノックインマウス、メカニズムの検証のためのFcRn欠損マウス、およびこれらを補完するin vitroでのFcRn結合およびリサイクルアッセイが含まれる（Roopenian and Akilesh, 2007; Pyzik et al., 2023）。

アルブミンとIgGは、FcRnへの結合を競合するのでしょうか？

FcRnは、アルブミンおよびIgGに対して、互いに重複しない別個の結合界面を介して結合し、いずれのリガンドとの相互作用もpH依存性を示し、pH 6.5未満の酸性条件下でのみ生じ、中性pHでは認められない（Chaudhury et al., 2006; Andersen et al., 2006）。

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参考文献

1. Bryniarski, M. A., Haque Tuhin, M. T., Acker, T. M., et al. (2024). 細胞内新生児Fc受容体のリサイクル効率は、モノクローナル抗体の標的非依存的クリアランス機構を区別することができる。Journal of Pharmaceutical Sciences, 113(9), 2879–2894.
2. Christianson, G. J., Howard, Z. M., Kenney, S., et al. (2026). 抗体医薬品候補の薬物動態評価を改善するためのヒトFcRnマウスモデルの最適化。mAbs, 18(1), 2649990.
3. Fuchs, A., Afroz, T., Ollier, R., et al. (2022). モノクローナル抗体のヒトにおける薬物動態の早期評価および予測モデルとしてのヒトFcRnトランスジェニックマウス（Tg32）。Pharmaceutical Research, 39 , 1197–1211.
4. Haraya, K., Ichikawa, T., Murao, N., et al. (2025). ヒトFcRnトランスジェニックマウスを用いたFc改変治療用モノクローナル抗体のヒトにおける薬物動態予測.mAbs, 17(1), 2484443.
5. Ko, S., Park, S., Sohn, M. H., et al. (2022). 2つの変異を有するFc変異体は、IgG抗体の血清中半減期を延長し、エフェクター機能を強化する。Experimental & Molecular Medicine, 54, 1850–1861.
6. Lee, S. B., Kyung, M., Park, M., et al. (2025). 治療用抗体の薬物動態プロファイリングのための、マウスにおけるヒトFcRnの高度なノックイン法.Scientific Reports,15, 27186.
7. Mackness, B. C., Jaworski, J. A., Boudanova, E., et al. (2019). 新生児Fc受容体への結合性を高め、循環半減期を延長するための抗体のFc領域改変.mAbs, 11(7), 1276–1288.
8. Pyzik, M., Kozicky, L. K., Gandhi, A. K., & Blumberg, R. S. (2023). 新生児Fc受容体の治療的時代。Nature Reviews Immunology, 23, 415–432.
9. Roopenian, D. C. および Akilesh, S. (2007). FcRn：新生児Fc受容体の成熟。『Nature Reviews Immunology』, 7(9), 715–725.
10. Viuff, D., Antunes, F., Evans, L., et al. (2016). アルブミン結合型医薬品の薬物動態を研究するための、二重トランスジェニックヒト化新生児Fc受容体（FcRn）／アルブミンマウスの作製。 Journal of Controlled Release, 223, 22–30.

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