ガイド：治療法の評価に用いるヒト免疫系を有するマウス（HISマウス）：トランスレーショナルリサーチにおける実践上の考慮事項

主なメッセージ（要約）

• HISマウスは、ヒト細胞（HSCやPBMCなど）またはヒト組織（骨髄、肝臓、胸腺）を移植した免疫不全マウスであり、ヒト免疫系の多くのin vivo 。
• HISマウスは、チェックポイント阻害、T細胞エンゲージャー、細胞療法、サイトカインによる毒性、あるいは複雑な腫瘍と免疫系の相互作用など、ヒトの免疫細胞の生物学に焦点を当てた研究課題において特に有用です。
• NSG-HISなどの従来のHISモデルにおける主要な制限事項は、骨髄系細胞およびNK細胞の再構築が不完全であることが多いという点であり、これにより、ADCC、貪食作用、サイトカイン放出、あるいは骨髄系による免疫抑制が関与するメカニズムに関するトランスレーショナルな意義が低下する可能性がある。
• BRGSF系統は、NOD Sirpα多型を導入することでヒト細胞の効率的な生着を促進しつつ（Yamauchi et al., 2013）、NOD系統に広く見られる異常の一部を回避するために開発された。BRGSFマウスは正常なC5補体機能を保持しており、一部のNOD系宿主よりも補体に関連する抗体研究に適している。
• genO-BRGSF-HISモデルは、トランスレーショナル免疫学や抗体試験に用いられるヒト免疫系モデルです。このモデルは、単に標的への結合や薬物動態を調べるだけでなく、ヒト免疫細胞間の相互作用を研究する必要がある場合に特に有用です。
• モデル選択は重要である。不適切なHISモデルを選択すると、誤った有効性のシグナルが生じたり、毒性が見落とされたり、バイオマーカーの解釈が不適切になったり、臨床への応用が制限されたりする恐れがある。

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はじめに／背景

ヒト化マウスとは何ですか？

• ヒト化マウスとは、ヒトの細胞、組織、遺伝子、または免疫成分を保有するように遺伝子操作または移植されたマウスであり、これによりヒトの生物学の特定の側面を in vivo で研究できるようになる（Fujiwara et al., 2019）。

HISマウスとは何ですか？

• HISマウスは、免疫不全の受容体マウスに、ヒト末梢血単核細胞（PBMC）、ヒトCD34+造血幹細胞（HSC）、または関連するヒト造血系細胞を移植した、ヒト化マウスの一種である。これにより、ヒト免疫細胞の集団が確立される。

ヒト化マウスとHISマウスの違いは何ですか？

• 「ヒト化マウス」はより広義の分類であり、HISマウスを含み、特定の標的遺伝子がヒト化されたマウスを指す場合によく用いられます。「HISマウス」は、具体的にはヒトの免疫系が再構築されたモデルを指します。

マウスの体内において、ヒトの免疫系はどのように形成されるのでしょうか？

• 重度の免疫不全状態にある新生児または成体マウスを前処理し、ヒトPBMCまたはヒトCD34+造血幹細胞（HSC）を移植する。HSCの由来は、プラットフォームや研究デザインに応じて、一般的に臍帯血、胎児肝臓、あるいは動員された末梢血である。 ヒトPBMCによる再構成により、循環血液中の血球系細胞が存在するようになるが、ヒト骨髄系細胞の存在量は少ない。生着したHSCは造血器官へ移動し、時間の経過とともに複数のヒト免疫系細胞系を生成する。genO-BRGSF-HISなどのモデルにおいて、成長因子である組換えFlt3Lによる治療を行うと、リンパ系および骨髄系細胞のより高い発育が促進される。

HISマウスにはどのようなヒト免疫細胞が存在しますか？

• HISモデルの種類によって、さまざまな細胞系統の発達を異なる程度でサポートしています。標準的なHISマウスでは、B細胞、T細胞、単球／マクロファージ系細胞を含むヒトCD45+白血球をサポートしており、一部のプラットフォームではNK細胞も程度の差こそあれサポートしています。
• 正確な割合は、移植先の株、ヒト細胞の由来、生着時の年齢、および宿主がヒトサイトカインやその他の支持因子を産生しているかどうかに大きく依存する。

genO-BRGSF-HISモデルでは、NK細胞、γδ T細胞、単球、樹状細胞を含む、リンパ系および骨髄系の両方のコンパートメントが形成される。

CD34+細胞で再構成されたマウスと、PBMCで再構成されたマウスの違いは何ですか？

• CD34+再構成マウスは、ヒト造血幹細胞（HSC）を移植することで作製される。これらの幹細胞は in vivo で分化し、T細胞、B細胞、そして程度は異なるものの骨髄系細胞やNK細胞を含む、複数のヒト免疫細胞系を生み出す（Patton et al., 2015; Heuts and Nagy, 2017）。これらは、ヒト免疫系の発達をより生理的に反映したモデルを提供し、長期にわたるトランスレーショナル研究においては一般的に好んで用いられる。
• PBMC再構成マウスは、成熟したヒトPBMCを移植することで作製され、その結果、主に成熟したヒトT細胞が急速に生着する。これらのモデルは、チェックポイント阻害剤やT細胞エンゲージャーのスクリーニングなど、即時のヒトT細胞活性を必要とする短期研究に有用である。 しかし、これらのマウスでは異種移植片対宿主病（GvHD）が急速に発症し、研究期間が限定的である上、生理的な免疫発達の過程を再現することはできない（Fujii et al., 2015; Sun et al., 2025）。

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研究に適したモデルを選ぶ方法

まずは、次の質問を自分に問いかけてみてください：

• 私の抗体は、単に標的を中和するだけでなく、ヒトの免疫エフェクター細胞にも依存しているのでしょうか？
• ヒトのT細胞、ヒトの骨髄系細胞、ヒトのNK細胞、あるいはその3つすべてが必要なのでしょうか？
• 主な関心事は、有効性、作用機序、毒性、PK/PD、それともバイオマーカーの発見でしょうか？
• 簡略化されたスクリーニング試験で十分なのか、それとも意思決定に役立つトランスレーショナルデータが必要なのか？
• どのヒト化マウスモデルが、最も優れた免疫再構築をもたらすか？

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ヒトの免疫系を持つマウスの比較

要点： ヒトのリンパ系および骨髄系の両コンパートメントを発達させ、かつ関連する副作用を伴わないモデルこそが 、最も高いトランスレーショナルな価値を持つ。

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推奨される比較基準

免疫再構築

• 従来のNSG-HISモデルおよび関連モデルでは、ヒト細胞の広範な生着が確認されているが、免疫系の完全性は依然として部分的なものに留まっている。
• BRGSF由来の宿主細胞は、NOD Sirpαを介したヒト移植片に対する寛容性を通じて、ヒト造血組織の効率的な生着を可能にするよう特別に開発されたものであり、これによりヒト骨髄系細胞の収量を高めることができる。

骨髄系コンパートメント

• 従来のHISモデルは、ヒトの骨髄系細胞の量や機能の再現性において不十分な場合が多いため、サイトカイン発現を強化した系統が開発された。しかし、こうした系統では、特定のサイトカインの過剰発現に伴う健康上の問題が生じることが多い。
• マクロファージ、単球、樹状細胞、あるいは骨髄系抑制細胞の生物学的特性が研究の中心となる場合、研究者は有効性に関する研究に着手する前に、骨髄系細胞の測定値を前向きに検証すべきである。genO-BRGSF-HISマウスモデルでは、強固な骨髄系細胞群が形成されることが示されている（Martin et al., 2024, Martin et al., 2025）。

NK細胞

• 標準的なNSG-HIS系では、マウスのサイトカイン環境がヒトNK細胞の成熟にとって最適ではないため、ヒトNK細胞の発達が不十分な場合が多い。
• 治療メカニズムがADCCまたはNK細胞の活性化に依存する場合、投与前にNK細胞の存在および機能を測定すべきである。
• genO-BRGSF-HISマウスモデルでは、Flt3L刺激後にさらに分化が進むNK細胞の集団が形成されることが示されている（Martin et al., 2024, Martin et al., 2025）。

研究期間

• HISのマウスを用いた研究では、一般的に、治療開始前に相当な期間の生着期間を必要とする。
• 試験期間は、プラットフォームやヒト由来移植片によっては、異種間炎症、健康状態の悪化、あるいは試験プロトコル特有のGVHD様病変によって制限される可能性がある。
• しかし、genO-BRGSF-HISマウスモデルを用いれば、長期（52週間以上）にわたる研究が可能であることが示されている。

GvHD

• GvHD様病変は、ヒト化マウスモデルにおいて、特に成熟免疫細胞の移植を行う場合や長期にわたる研究において、依然として大きな実用上の懸念事項となっている。
• HSCを基盤とするHISモデルは、一般的にPBMCを基盤とするヒト化に比べて持続期間が長く、即時性の異種反応性が低いという特徴があるが、長期的な免疫病変を完全に排除できるわけではない。とはいえ、現時点では、genO-BRGSF-HISマウスにおいてGvHDの発症は報告されていない。

臨床的意義

• ヒト免疫系を模倣したモデルは、ヒトの免疫細胞の生物学的特性が問題となる場合、非ヒト化宿主や同系モデルよりも優れた性能を発揮するが、それでもなお、患者の持つ複雑さを完全に再現しているわけではない。
• 治療用抗体において、トランスレーショナルな価値を最大限に引き出すには、モデルを特定の作用機序（MoA）に適合させることが重要です。すなわち、免疫再構築、Fc領域の重要性、および腫瘍のコンテキストのすべてが重要となります。
• genO-BRGSF-HISモデルは、健康上の問題を引き起こすことが多いため、外因性サイトカインの投与やサイトカインの過剰発現を必要とせずに、骨髄系コンパートメントの再構築をより良好に行うことが示されている。この特性に加え、GvHDが発症しないことから、このモデルは臨床応用可能性が最も高いツールの一つとなっている。

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ヒトの免疫再構築

genO-BRGSF-HISマウスでは、どの人間の免疫細胞群が発達するのでしょうか？

• HISに関する広範な文献およびBRGSF由来の宿主生物学に基づくと、genO-BRGSF-HISマウスは、γδ T細胞、NK細胞、樹状細胞などを含むリンパ系および骨髄系コンパートメントを含む、多系統のヒト造血機能を維持している。すべてのHISシステムと同様に、骨髄系およびNK細胞の再構築の程度については、推測するのではなく、実験的に確認する必要がある。

genO-BRGSF-HISは、長期的な免疫再構築をサポートできるのでしょうか？

• genO-BRGSF-HISモデルは、免疫確立後の中長期（30週以上）の研究において日常的に使用されている（Martin et al., 2025, Labarthe et al., 2020）。実用上の上限は、研究デザインや疾患負担によって異なる。

genO-BRGSF-HISモデルは、ヒトの骨髄系細胞の培養に適していますか？

• はい、genO-BRGSF-HISモデルは、単球／マクロファージ、樹状細胞、好中球などの骨髄系細胞を分化させることが報告されています（Martin et al., 2024, Martin et al., 2025）。

genO-BRGSF-HISモデルは、ヒトNK細胞の培養に適していますか？

• はい、genO-BRGSF-HISモデルはNK細胞を誘導することが報告されています（Martin et al., 2024, Martin et al., 2025）。NK細胞に依存する抗体については、試験の適格性評価において、ベースライン時のNK細胞の頻度、表現型、活性化マーカー、および機能的評価項目を含める必要があります。

どのような免疫機能が忠実に再現されているのでしょうか？

• genO-BRGSF-HISマウスは、ヒトT細胞応答、腫瘍と免疫系の相互作用、サイトカインの生物学的特性、および標準的なマウス宿主では解析が不可能な特定の安全性シグナルの解析において、極めて有用である。

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用途

免疫腫瘍学

• genO-BRGSF-HISは、免疫腫瘍学の研究、とりわけ単純な異種移植片の反応よりもヒトの免疫環境の方がより有益な情報を得られるような場面において、活用が可能である。

免疫チェックポイント阻害剤に関する研究

• genO-BRGS-HISマウスは、ニボルマブの腫瘍移植モデルを用いた研究に使用され、治療により腫瘍の増殖が有意に抑制されたことから、ヒトにおける免疫介在性毒性およびそのメカニズムの研究における本モデルの有用性が裏付けられた（Capasso et al., 2019）。

genO-BRGSF-HISは、ヒトの腫瘍微小環境を再現できるのでしょうか？

• はい、genO-BRGSF-HISモデルはヒトの腫瘍微小環境（TME）を再現することができ、このモデルにおけるTMEは腫瘍負荷や腫瘍の種類に依存することが示されています（Martin et al., 2025）。

T細胞エンゲージャー

• genO-BRGSF-HISマウスは、その中核的なメカニズムがヒトT細胞の活性化、移動、および抗腫瘍機能に依存する場合、T細胞エンゲージャー戦略に非常に適している（Martin et al., 2025, Majocchi et al., 2025）。

細胞療法

• genO-BRGSF-HISマウスは、免疫系が十分に確立されており、研究課題が本モデルの強みに合致している限り、CAR-T、CAR-NK、およびその他のヒト細胞を用いた養子療法の研究において有用である。

安全性評価

• genO-BRGSF-HISマウスは、サイトカイン放出症候群（CRS）の発症を解析することにより、治療薬の安全性評価を行う上で有用なツールであると報告されている（Martin et al., 2024, Thisted et al., 2024）。

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実験計画法

試験開始前に、どの程度の免疫細胞の生着が必要ですか？

• 普遍的な閾値は存在しない。各研究では、あらかじめ定められたヒトCD45+細胞の最低生着数を定義した上で、その作用機序（MoA）に関連する特定のエフェクター細胞集団を検証すべきである。
• チェックポイント阻害剤やT細胞活性化剤については、ヒトT細胞のレベルと表現型を優先的に検討する。
• ADCC／自然免疫メカニズムについては、総hCD45だけでなく、NK細胞および骨髄系細胞の選別を優先してください。

どの人間の細胞源を使用すべきか？

• 臍帯血由来のCD34+細胞は広く利用されており、複数のプラットフォームにおいて、安定したHISの生成を支えています。
• 細胞源は分化系の出力や動態に影響を与えるため、細胞源の選択は研究課題に合わせて行うべきである。
• ドナーによって反応にばらつきがあるため、複数の人間細胞ドナーを含めることが重要です。

GvHDは、HISマウスを用いた研究にどのような影響を与えるのでしょうか？

• GvHD様病変は、研究に利用できる期間を短縮したり、有効性の評価結果を歪めたり、サイトカインや組織病理学的所見の結果に影響を与えたりする可能性がある。
• しかし、genO-BRGSF-HISマウスモデルはGvHDの影響を受けない。

ヒト化マウスモデルにはどのような限界があるのでしょうか？

• 主な制限事項としては、個体間のばらつき、免疫系の成熟が不完全であること、種間で異なるサイトカイン環境、異種移植に伴うアーティファクト、および腫瘍微小環境の再現性が不十分であることが挙げられる。

ヒト化マウスモデルは、臨床転帰をどの程度予測できるのか？

• これらは、直接的な臨床モデルの複製というよりは、トランスレーショナル・ブリッジ・モデルとして捉えるのが適切である。しかし、genO-BRGSF-HISモデルは、Sensei Bio社が開発した化合物SNS-101などにおいて、IND承認の取得に貢献している（Thisted et al., 2024）。

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よくある質問

ヒト化マウスとは何ですか？

ヒトの生物学の特定の側面in vivoモデル化するために、ヒトの細胞、遺伝子、または組織を移植したマウス。

HISマウスとは何ですか？

ヒトの末梢血単核細胞（PBMC）またはヒト造血細胞を移植し、ヒトの免疫系が発達するように再構成された免疫不全マウス。

genO-BRGSF-HISマウスとは何ですか？

BRGSF由来のHISモデルは、再構成されたヒト免疫系を必要とする研究を目的としており、査読済みのBRGSFに関する文献により、この宿主系統においてヒト組織の効率的な生着および補体機能の維持が裏付けられている。このモデルでは、機能的なヒトリンパ系および骨髄系コンパートメントが形成されることが実証されている。

どの人化マウスモデルを使えばよいでしょうか？

genO-BRGSF-HISモデルは、T細胞生物学、骨髄系細胞生物学、NK細胞生物学、Fcを介した機能、あるいは安全性など、さまざまな治療法やメカニズムを研究するための強力なツールであることが示されている。

NSGマウス、NOGマウス、およびgenO-BRGSF-HISマウスの違いは何ですか？

NSG-HISおよびNOG-HISは古典的なHISモデルであるのに対し、BRGSF由来の宿主は、NOD関連の異常をすべて有することなく、NODのSirpαを介して強力なヒト細胞の生着を維持するように設計されている。また、genO-BRGSFは正常なC5補体を保持しており、これは補体に関連する抗体治療において有利となる可能性がある。 さらに、genO-BRGSF-HISモデルでは、骨髄系細胞やNK細胞集団の形成に外因性サイトカイン治療を必要としない。また、GvHDを発症することなく、治療ウィンドウが長いことも知られている。NSGマウスとNOGマウスの主な違いは、NSGマウスがIL2rg遺伝子のノックアウト系統であるのに対し、NOD系統はIL2rg遺伝子が欠損している点にある。

genO-BRGSF-HISマウスは、免疫腫瘍学の研究に使用できますか？

はい、特に有効性や安全性がヒトの免疫細胞との相互作用に左右される場合にはそうです（Martin et al., 2024, Martin et al., 2025）。

genO-BRGSF-HISモデルはNK細胞をサポートしていますか？

はい、genO-BRGSF-HISモデルを用いてNK細胞を樹立できることが報告されています（Martin et al., 2024, Martin et al., 2025）。

genO-BRGSF-HISモデルでは、骨髄系細胞が分化しますか？

はい、genO-BRGSF-HISモデルは、単球／マクロファージ、樹状細胞、好中球などの骨髄系細胞を分化させることが報告されています（Martin et al., 2024, Martin et al., 2025）。

HISマウスモデルにはどのような限界があるのでしょうか？

これは、使用するHISモデルによって異なります（上記の比較表を参照）。ただし、限界としては、ばらつき、免疫系の成熟が不完全であること、自然免疫細胞の忠実度の低さ、異種由来によるアーティファクト、臨床的予測精度の不十分さ、およびコストなどが挙げられます。

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参考文献

Capasso A. ほか (2019). 腫瘍異種移植片を移植した造血系ヒト化マウスにおける抗PD-1単剤および併用免疫療法に対する免疫応答の特性評価. J Immunother Cancer. 7:37. doi: 10.1186/s40425-019-0518-z

藤原, S. (2019).ヒューマナイズドマウス：生物医学研究におけるその多様な応用に関する概要。『Journal of Cellular Physiology』, 233(4), 2889–2901. DOI: 10.1002/jcp.26022

Fujii H. 他 (2015). シクロホスファミドおよび全身照射後にG-CSFで動員した末梢血単核球を用いた、 NOD-SCID IL2rγ−/− (NSG) マウスにおけるヒト化慢性 移植片対宿主病。 PLoS One, 10(7), e0133216.

Heuts, F. および Nagy, N. (2017). ヒト免疫系構成要素を再構築したマウスを 用いた免疫細胞間の相互作用の研究手法。『Methods in Molecular Biology』, 1532, 229–240.

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Martin G. ほか (2025). genO-BRGSF-HISマウスにおける腫瘍依存性の骨髄系およびリンパ系細胞の動員：免疫療法を評価するための新たなツール。Front. Immunol. 16:1624724. doi: 10.3389/fimmu.2025.1624724

Patton, J. 他 (2015)。異なる由来から精製した造血幹細胞を用いた、NSGマウスおよびヒトHLA.A2トランスジーンを導入したNSGマウスにおけるヒト免疫系再構築の効率の評価。Journal of Immunological Methods, 422, 13–21. DOI: 10.1016/j.jim.2015.02.007

Sun, Z. ほか (2025).抗体医薬品の安全性試験におけるヒト化マウスの応用。『Animal Models and Experimental Medicine』, 8(6), 1023–1032. DOI: 10.1002/ame2.12562

Thisted T. ほか (2024). 安全性および薬物動態プロファイルが最適化されたpH選択性抗体SNS-101によるVISTA チェックポイント阻害は、 PD-1応答を増強する。 Nat Commun. 15:2917. doi: 10.1038/s41467-024-47256-x

Yamauchi, T. 他 (2013). 多型性 Sirpaは、 NOD系マウス系統においてヒト細胞の効率的な生着を実現するための遺伝的決定因子である。 Blood, 121(8), 1316–1325. DOI: 10.1182/blood-2012-06-440354

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