大腸がん発症リスクの高い患者におけるクローン固定化および変異体の増殖を予防するための代替治療アプローチとしてのNOTUM

Apc変異細胞由来のNOTUMは、がんの発症につながるクローン間競争を誘導する

Flanagan DJ ほか。『Nature』2021年6月

大腸がんの発生メカニズムは、数十年にわたりがん研究の主要な焦点となってきた。1990年、FearonとVogelsteinは、腸がんの発症過程において、現在「腺腫・癌シーケンス（Adenoma Carcinoma Sequence）」と呼ばれる特定の変異の連鎖が生じると仮説を立てた。¹その後の研究により、腫瘍抑制遺伝子APCの機能喪失型変異が、この連鎖における初期の、あるいは発症の引き金となる事象であることが確認された。^{2 実際}、 APCはWNTシグナル伝達の負の調節因子であり、腸幹細胞（ISC）の恒常性、腸上皮細胞の増殖、分化、再生、ひいては腸上皮の生理・病理の鍵となる調節因子として知られている。^³

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多くの研究グループが、大腸がんの発症における初期の分子的・細胞的メカニズム、すなわちApc変異細胞が上皮内で優勢になる過程について研究を行ってきた。腺腫が発生するためには、Apc変異型ISCが野生型（WT）ISCを競合で凌駕する必要があることが示されている。この現象は「固定化」と呼ばれ、Apcの喪失によって変異型ISCに与えられるクローン優位性によって可能となるものである。⁴

『Nature』誌に最近掲載された2つの論文では、分泌型WNTデアシル化酵素であるNotumが、初期段階の変異固定、すなわち腸がんの発症における主要なエフェクターであることが明らかになった。^5,6Flanaganらによる研究では、Apc変異型ISCにおけるNotumの発現亢進が、隣接する野生型（WT）ISCにおけるWNTシグナル伝達を能動的に阻害することで、Apc変異型ISCの維持を促進することが示された。⁵このパラクリン作用により、WT ISCの分化が誘導され、その結果、Apc変異型細胞が「優位」となり、変異型の子孫細胞によって上皮が固定されることになる。

興味深いことに、現在、骨粗鬆症や神経変性疾患の治療を目的として、さまざまなNOTUM阻害剤が開発されている。⁷これらの新たな知見は、NOTUMの阻害が、大腸がんの素因を持つ患者において、クローン固定化や変異型の拡大を防ぐための代替的な治療アプローチとなり得ることを示唆している。

特筆すべきは、本研究の著者らが、既存のモデルよりも標的遺伝子座においてより強力な組換えを可能にする、新たに開発されたコンディショナル 遺伝子を用いた点である。この新しいマウス系統は、腫瘍学、免疫腫瘍学、代謝、心血管疾患、神経科学など、複数の研究分野における前臨床モデルの設計・提供を行うgenOway社によって作出されたものである。

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参考文献：

1. Fearon ER, Vogelstein B. 大腸がん発生の遺伝的モデル。Cell. 1990年6月1日;61(5):759-67.
2. Powell SM、Zilz N、Beazer-Barclay Y、Bryan TM、Hamilton SR、Thibodeau SN、Vogelstein B、Kinzler KW. APC変異は結腸直腸癌の発生過程の初期に生じる。Nature. 1992年9月17日;359(6392):235-7.
3. Clevers H、Loh KM、Nusse R. 「幹細胞シグナル伝達。組織の更新と再生のための統合的なプログラム：Wntシグナル伝達と幹細胞の制御」。『Science』。2014年10月3日；346(6205)：1248012。
4. Vermeulen L、Morrissey E、van der Heijden M、Nicholson AM、Sottoriva A、Buczacki S、Kemp R、Tavaré S、Winton DJ. 腸管腫瘍の発生モデルにおける幹細胞の動態の解明。Science. 2013年11月22日;342(6161):995-8.
5. Flanagan DJ、Pentinmikko N、Luopajärvi K、Willis NJ、Gilroy K、Raven AP、Mcgarry L、Englund JI、Webb AT、Scharaw S、Nasreddin N、Hodder MC、Ridgway RA、Minnee E、Sphyris N、Gilchrist E、Najumudeen AK、Romagnolo B、Perret C、Williams AC、Clevers H、 ヌメラ P、ラーデ M、アリタロ K、ヒエタカンガス V、ヘドリー A、クラーク W、ニクソン C、キルシュナー K、ジョーンズ EY、リスティマキ A、リーダム SJ、フィッシュ PV、ヴィンセント JP、カタジスト P、サンソム OJ。Apc変異細胞由来のNOTUMは、がんの発生を促すためにクローン間競争を偏らせる。Nature. 2021年6月;594(7863):430-435.
6. van Neerven SM、de Groot NE、Nijman LE、Scicluna BP、van Driel MS、Lecca MC、Warmerdam DO、Kakkar V、Moreno LF、Vieira Braga FA、Sanches DR、Ramesh P、Ten Hoorn S、Aelvoet AS、van Boxel MF、Koens L、Krawczyk PM、Koster J、 デッカー E、メデマ JP、ウィントン DJ、バイルスマ MF、モリッシー E、レヴェイユ N、フェルメール L. Apc変異細胞は腸管腫瘍の発生において「スーパーコンペティター」として機能する。Nature. 2021年6月;594(7863):436-441.
7. Zhao Y、Jolly S、Benvegnu S、Jones EY、Fish PV. カルボキシルエステラーゼNotumの低分子阻害剤。Future Med Chem. 2021年6月;13(11):1001-1015.