大腸がんの素因を持つ患者におけるクローン固定化および変異体の増殖を防ぐための代替治療アプローチとしてのNOTUM

Apc変異細胞由来のNOTUMは、がんの発症につながるクローン間競争を誘導する

Flanagan DJ ほか。『Nature』2021年6月

大腸がんの発生機序は、数十年にわたりがん研究の主要な焦点となってきた。1990年、フィアロンとフォーゲルシュタインは、腸がんの発症過程において、現在「腺腫・癌シーケンス（ACS）」と呼ばれる特定の変異の連鎖が生じるとの仮説を提唱した。¹その後の研究により、腫瘍抑制遺伝子APCの機能喪失型変異が、この連鎖において、発がんの引き金とはいえないまでも、初期のイベントであることが確認された。^{2 実際}、 APCはWNTシグナル伝達の負の調節因子であり、腸幹細胞（ISC）の恒常性、腸上皮細胞の増殖、分化、再生、ひいては腸上皮の病態生理全般において重要な調節因子として知られている。^³

‍

多くの研究グループが、大腸がんの発症における初期の分子的・細胞的メカニズム、すなわちApc変異細胞が上皮内で優勢になる過程について研究を行ってきた。腺腫が発生するためには、Apc変異型ISCが野生型（WT）ISCに対して優位に立つ必要があることが示されている。この現象は「固定化」と呼ばれ、Apcの喪失が変異型ISCにもたらすクローン優位性によって可能となっている。⁴

『Nature』誌に最近掲載された2つの論文では、分泌型WNT脱アシル化酵素であるNotumが、初期段階の変異の定着、すなわち腸がんの発症における主要なエフェクターであることが明らかになった。^5,6Flanaganらによる研究では、Apc変異型ISCにおけるNotumの発現上昇が、隣接する野生型（WT）ISCにおけるWNTシグナル伝達を能動的に阻害することで、Apc変異型ISCの維持を促進することが示された。⁵このパラクリン作用により、WT ISCの分化が誘導され、その結果、Apc変異型細胞が「優位」となり、変異型の子孫細胞によって上皮が固定化されることになる。

興味深いことに、現在、骨粗鬆症や神経変性疾患の治療を目的として、さまざまなNOTUM阻害剤が開発されている。⁷これらの新たなデータは、NOTUMの阻害が、大腸がんの素因を持つ患者におけるクローン固定化や変異体の増殖を防ぐための、新たな治療アプローチとなり得ることを示唆している。

特筆すべきは、本研究の著者らが、既存のモデルよりも標的遺伝子座においてより強力な組み換えを可能にする、新たに開発されたコンディショナル Notum対立遺伝子を用いた点である。この新しいマウス系統は、腫瘍学、免疫腫瘍学、代謝、心血管疾患、神経科学など、複数の研究分野における前臨床モデルの設計・提供を行うgenOway社によって作製された。

‍

参考文献：

1. Fearon ER、Vogelstein B. 「大腸がん発生の遺伝的モデル」。Cell. 1990年6月1日;61(5):759-67.
2. Powell SM、Zilz N、Beazer-Barclay Y、Bryan TM、Hamilton SR、Thibodeau SN、Vogelstein B、Kinzler KW. APC変異は結腸直腸癌の発生過程の早期に生じる。Nature. 1992年9月17日;359(6392):235-7.
3. Clevers H、Loh KM、Nusse R. 「幹細胞シグナル伝達。組織の更新と再生のための統合的なプログラム：Wntシグナル伝達と幹細胞の制御」。『Science』。2014年10月3日；346(6205)：1248012。
4. Vermeulen L、Morrissey E、van der Heijden M、Nicholson AM、Sottoriva A、Buczacki S、Kemp R、Tavaré S、Winton DJ. 腸管腫瘍の発生モデルにおける幹細胞の動態の解明。Science. 2013年11月22日;342(6161):995-8.
5. Flanagan DJ、Pentinmikko N、Luopajärvi K、Willis NJ、Gilroy K、Raven AP、Mcgarry L、Englund JI、Webb AT、Scharaw S、Nasreddin N、Hodder MC、Ridgway RA、Minnee E、Sphyris N、Gilchrist E、Najumudeen AK、Romagnolo B、Perret C、Williams AC、Clevers H、 ヌメラ P、ラーデ M、アリタロ K、ヒエタカンガス V、ヘドリー A、クラーク W、ニクソン C、キルシュナー K、ジョーンズ EY、リスティマキ A、リーダム SJ、フィッシュ PV、ヴィンセント JP、カタジスト P、サンソム OJ。Apc変異細胞由来のNOTUMは、がんの発生を促すためにクローン間競争を偏らせる。Nature. 2021年6月;594(7863):430-435.
6. van Neerven SM、de Groot NE、Nijman LE、Scicluna BP、van Driel MS、Lecca MC、Warmerdam DO、Kakkar V、Moreno LF、Vieira Braga FA、Sanches DR、Ramesh P、Ten Hoorn S、Aelvoet AS、van Boxel MF、Koens L、Krawczyk PM、Koster J、 デッカー E、メデマ JP、ウィントン DJ、バイルスマ MF、モリッシー E、レヴェイユ N、フェルメール L. Apc変異細胞は腸管腫瘍の発生において「スーパーコンペティター」として作用する。Nature. 2021年6月;594(7863):436-441.
7. Zhao Y、Jolly S、Benvegnu S、Jones EY、Fish PV. カルボキシルエステラーゼNotumの低分子阻害剤。Future Med Chem. 2021年6月;13(11):1001-1015.