大脳皮質の接続性と回路機能に影響を与える、ヒト特有の修飾因子

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Schmidt ERE ほか。『Nature』2021年11月

1970年代初頭、ヒト特有の認知能力は、脳の発達および成熟の過程における遺伝子発現レベルの変化の影響を受ける可能性があるという仮説が提唱された。^1,2しかし、ヒト特有の遺伝子の重複が実際にヒトの脳の発達と関連していることを科学者が実証したのは、ごく最近のことである。^3,4そのような遺伝子の1つが、Slit-Robo GTPase活性化タンパク質2A（SRGAP2A）である。この遺伝子の祖先型（げっ歯類や霊長類にも存在する）は、ヒトの系統においてのみ重複し、SRGAP2BおよびSRGAP2Cという2つの截断型パラログを形成した。⁵

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興味深いことに、SRGAP2Aは大脳皮質の錐体細胞（PN）が受け取る興奮性および抑制性シナプスの両方の成熟に関与しているのに対し、SRGAP2BおよびSRGAP2Cはこれらの機能を阻害する。 より具体的には、SRGAP2CはSRGAP2Aに結合し、このヘテロ二量体をプロテアソームによる分解経路へと誘導することで、大脳皮質錐体細胞の樹状突起におけるSRGAP2Aタンパク質レベルを効果的に低下させる。これは最終的に、成人期を通じてシナプス密度の増加とシナプス成熟の長期化をもたらし、ひいてはヒトの脳の発達を促進する。⁵

SRGAP2Cを欠損したマウスは、この遺伝子の発現が皮質回路の接続性や機能、および行動パフォーマンスをどのように変化させるかを研究する上で、貴重なモデルとなります。シュミットらによる『Nature』誌に新たに掲載された論文では、コンディショナル 用いて、すべての皮質投射ニューロン（PN）においてヒトSRGAP2Cを特異的に発現させ、ヒトの脳発達におけるこの遺伝子の出現が果たす役割を解明しています。 計算モデルによる解析の結果、コンディショナル 、第2/3層のPNが受ける局所的および長距離の皮質入力の数が増加したことにより、皮質回路の接続性に変化が生じていることが明らかになった。さらに、これらのマウスは、野生型マウスと比較して、ひげを用いて2つの質感を識別する能力（すなわち、皮質依存的な感覚識別課題）が向上していた。 これらの知見を総合すると、SRGAP2Cの出現が、ヒト大脳皮質の特定の構造的・機能的特徴の進化的出現に寄与したことが示唆される。⁶

なお、本研究で使用された遺伝子改変マウスは、免疫腫瘍学、代謝、心血管疾患、神経科学など、複数の研究分野における前臨床モデルを設計・提供しているgenOway社によって作製されたものである。

参考文献：

1. 1. Liu, X. et al. 大脳皮質のシナプス発達の延長が、ヒトとチンパンジーおよびマカクザルを区別する。Genome Res. 22, 611–622 (2012).
2. King, M.-C. & Wilson, A. C. 「ヒトとチンパンジーにおける2つのレベルでの進化：両者の高分子は極めて類似しているため、生物学的差異は調節変異によって説明できる可能性がある」。『Science』188, 107–116 (1975)。
3. Sudmant, P. H. ほか. 「ヒトのコピー数変異と多コピー遺伝子の多様性」.Science330, 641–646 (2010).
4. Fortna, A. ほか. 「ヒトおよび類人猿の進化における系統特異的な遺伝子重複と欠失」.PLoS Biol2, e207 (2004).
5. Schmidt, E. R. E., Kupferman, J. V., Stackmann, M. & Polleux, F. ヒト特異的なパラログであるSRGAP2BおよびSRGAP2Cは、SRGAP2A依存性のシナプス発達をそれぞれ異なる形で調節する。Sci Rep9, 18692 (2019).
6. Schmidt, E. R. E. et al. 「大脳皮質の接続性と回路機能におけるヒト特有の修飾因子」。『Nature』 599, 640–644 (2021).