(Crescendo) CB307：PSMA陽性腫瘍の治療を目的とした、二重標的型共刺激性Humabody® VH治療薬

要旨

目的：CD137は 、免疫応答の定着に関与するT細胞およびNK細胞の共刺激受容体である。強力なCD137アゴニストであるウレルマブは、がん免疫療法として臨床的に有望視されているが、オンターゲット・オフ腫瘍毒性により開発が阻まれてきた。 去勢抵抗性転移性前立腺がん（mCRPC）の腫瘍細胞において頻繁かつ高発現される前立腺特異的膜抗原（PSMA）を標的としたCD137アゴニストは、免疫学的対応が困難なこの疾患に対して、効果的な免疫療法をもたらす可能性がある。

実験デザイン：我々は、PSMA高発現腫瘍微小環境（TME）においてのみCD137のアゴニスト作用を誘導する、半減期が延長された新規の二重特異性共刺激性ヒューマボディVH治療薬「CB307」を設計・製造した。CB307の機能的活性は、細胞ベースのアッセイおよび同系マウスにおける抗腫瘍薬理学試験で評価された。 CB307の非臨床毒性および薬物動態特性については、カニクイザルを用いたGLP（適正実験室管理基準）に準拠した試験で評価した。

結果：CB307はPSMA依存的な形で効果的なCD137アゴニスト作用を発揮し、inin vivoの両方で抗腫瘍活性を示し、チェックポイント阻害剤との併用によりさらなる活性を示した。検証済みの新規PSMA/CD137 IHCアッセイにより、PSMAを発現するヒトmCRPCの腫瘍微小環境（TME）では、原発病変と比較してCD137陽性細胞の有病率が高いことが示された。 CB307は非ヒト霊長類において著しい毒性を示さず、週1回の臨床投与を可能とする血漿半減期を示した。

結論：CB307は、強力なPSMA依存性のT細胞活性化を誘導するファースト・イン・クラスの免疫療法剤であり、これにより、無制限のCD137アゴニスト投与に伴う毒性に関する懸念を軽減する。

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