二重ヒト化 genO‑hSA/hFcRn マウスモデル

ベースライン検証

• genO‑hSA/hFcRnマウスにおいて、hFcRnの発現は生理的である

  A. 十二指腸（Du）、空腸（Je）、回腸（iLe）、大腸（Li）、肝臓（H）、腎臓（K）、および肺（Lu）におけるhFcRnの発現をqPCRにより測定した。 B-D. ヒト化マウス（大画像）および野生型マウス（小挿入図）の十二指腸（B）、空腸（C）、回腸（D）の切片におけるhFcRnの免疫組織化学染色。野生型マウス（小挿入図）では、マウスFcRnに対する交差反応は認められなかった。

  

• ヒトアルブミンと結合した薬剤の半減期は、genO‑hSA/hFcRnマウスにおいて有意に延長される

  アルブミン結合型薬剤 1：hFcRn に対する親和性が低い
  アルブミン結合型薬剤 2：hFcRn に対する親和性が高い

  

• 拡張バリデーション

• PSMAおよびCD137を標的とする二重特異性抗体CB307をgenO-hSA/hFcRnマウスまたはNCGマウスに投与したところ、genO-hSA/hFcRnマウスにおいてCB307の血清中半減期が延長することが示された。

  genO-hSA/hFcRnマウスに、CB307（3 mg/kg）を単回投与し、外因性HSA（10 mg/kg）の投与の有無を比較した。その後、7日間にわたり血液サンプルを採取した（A）。さまざまな投与条件における薬物動態（PK）解析の結果、外因性HSAの投与がCB307の半減期に影響を与えることが示された（B）。

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• 拡張バリデーション

• genO-hSA/hFcRnマウスモデルを用いた新規アルブミン系治療薬の免疫原性の評価

  genO-hSA/hFcRnマウスに対し、先祖型SARS-CoV-2の受容体結合ドメイン（RBD）と改変HSAを融合させたものを鼻腔内投与した。先祖型SARS-CoV-2の受容体結合ドメイン（RBD）に対する抗体応答の特異性が確認された（A）一方、ヒト血清アルブミン変異体に対する抗体応答は認められなかった（B）。

  QMP：酸性pH条件下でのhFcRnへの結合能が向上したもの；WT：野生型HSA

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• hFcRnを選択的に標的とする2つの治療薬を用いたgenO-hSA/hFcRnマウスへの投与により、このモデルがそれらの作用機序（MoA）の研究に利用できることが示された。

  genO-hSA/hFcRnマウスにエフガルティギモドまたはバトクリマブを投与し、7日間にわたって血液サンプルを採取した。IgG（A）およびアルブミン濃度（B）の分析結果によると、両化合物ともhFcRnを標的とし、血中IgG濃度の低下をもたらしたが、血中アルブミン濃度の低下をもたらしたのはバトクリマブのみであった。

  

• genO-hSA/hFcRnモデルにおける4つのADCの半減期と、ヒトまたは非ヒト霊長類（NHP）との相関分析。

  genO-hSA/hFcRnマウスに対し、臨床的に承認されている4種類のADC（トラスツズマブ・デルクステカン、トラスツズマブ・エムタンシン、サシツズマブ・ゴビテカン、エンフォルツマブ・ベドチン）を1回静脈内投与（10 mg/kg）した。 得られた半減期値は、その後、ヒト（A）および非ヒト霊長類（B）において得られた既発表の臨床薬物動態データと比較された。HL：半減期。Fengら、AACR 2026より転載。