（Crown Bio）ヒトFcRnトランスジェニックマウスを用いた抗体薬物複合体のヒト薬物動態予測精度の向上

要旨

ヒトにおける薬物動態（PK）の正確な予測は、抗体薬物複合体（ADC）の前臨床開発において依然として極めて重要な課題である。 ADCのクリアランスを決定づける主な要因は、IgGのFcドメインと新生児Fc受容体（FcRn）との相互作用であり、これが抗体のリサイクルと半減期を支配している。しかし、この相互作用には種特異性があるため、野生型（WT）マウスモデルではヒトのFcRnへの結合やリサイクルを再現できないことが多く、その結果、ヒトのPKの予測精度が低くなり、ヒトを対象とした第1相臨床試験（FIH）における投与量の推定が困難となっている。 基礎研究で実証されているように、ヒトFcRn（hFcRn）を発現するトランスジェニックマウスモデルは、より生理学的に妥当なシステムを提供し、モノクローナル抗体についてヒトのPKとの相関性がより高いことが示されている。 しかし、リンカーの安定性やペイロードの特性といった追加の要因の影響を受ける、より複雑なADCのPK/PDに対するこのモデルの予測価値については、依然として明確にはなっていない。本研究では、承認済みの多様なADC群のヒトPKを予測するためのhFcRnおよびhAlb/hFcRnトランスジェニックマウスモデルの有用性を検証し、Crown BioscienceのトランスレーショナルADC DMPKプラットフォームの中核的構成要素としてのその価値を確立することを目的としている。

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