Un nouvel article publié dans *Nature* par Bristol-Myers Squibb apporte un éclairage nouveau sur la biologie de VISTA et la conception de traitements combinés

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Johnston, R.J. et al. VISTA est un ligand sélectif en milieu acide pour la PSGL-1. Nature. Octobre 2019.

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires jouent un rôle essentiel dans la lutte contre le cancer.^1,2 C'est pourquoi les anticorps ciblant les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires tels que le CTLA-4 et le PD-1 sont désormais la norme thérapeutique dans un nombre croissant de tumeurs solides, notamment les mélanomes métastatiques, les carcinomes pulmonaires non à petites cellules et le cancer du foie.³ Ces immunothérapies offrent aux patients une rémission durable face à des maladies dont l’issue était auparavant invariablement fatale ; avec le temps, cependant, certaines tumeurs développent une résistance à ces molécules en raison d’une résistance innée ou acquise. Ces limites ont poussé les scientifiques à comprendre les mécanismes biologiques responsables du développement de ces résistances et à mettre en place de nouvelles stratégies thérapeutiques.⁴

VISTA est un inhibiteur de point de contrôle immunitaire qui a été identifié comme un médiateur potentiel de la résistance aux immunothérapies anti-CTLA-4 et anti-PD-1.^5,6 Cependant, à ce jour, il n'a pas été fréquemment utilisé à des fins thérapeutiques en raison d'une compréhension insuffisante de son mécanisme d'action dans les réponses immunitaires.

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Dans cette optique, une étude menée par une équipe de chercheurs de Bristol-Myers Squibb, récemment publiée dans *Nature*, a apporté un éclairage sur VISTA et son interaction avec le PSGL-1.⁷ Johnston et ses collègues ont notamment découvert que VISTA se lie aux lymphocytes T et les inhibe à un pH acide, tel que celui généralement observé dans les microenvironnements tumoraux. Des expériences pharmacocinétiques menées sur nos souris humanisées VISTA traitées avec des anticorps bloquant VISTA ont en effet montré que les anticorps sélectifs en pH acide s’accumulent de manière préférentielle au sein des tumeurs et présentent un temps de résistance sérique moyen plus long que les anticorps non sélectifs en pH. De plus, les auteurs ont démontré que la croissance tumorale chez les souris humaines « knock-in » VISTA porteuses de cellules MC38 de carcinome colorectal murin est significativement réduite chez les animaux traités par une thérapie combinée (anti-VISTA et anti-PD-1) par rapport à ceux ayant reçu une monothérapie (anti-PD-1).

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Références :

1. Paluch, Christopher, et al. « Les points de contrôle immunitaires en tant que cibles thérapeutiques dans l'auto-immunité ». Front Immunol. 8 octobre 2018
2. Armezzani, A. « Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires : une stratégie pour lutter contre le cancer ? » , genOway, juillet 2019
3. Darvin, Pramod, et al. « Inhibiteurs des points de contrôle immunitaires : progrès récents et biomarqueurs potentiels ». Exp Mol Med. 13 décembre 2018
4. Wang, Jinghua, et al. « Le VSIG-3, en tant que ligand de VISTA, inhibe la fonction des lymphocytes T humains. » Immunology. Janvier 2019
5. Kakavand, Hojabr, et al. « Régulation négative des points de contrôle immunitaires par VISTA : un mécanisme de résistance acquise au traitement anti-PD-1 chez les patients atteints de mélanome métastatique. » Mod Pathol. Décembre 2017
6. Nowak, Elizabeth C., et al. « Fonctions immunorégulatrices de VISTA ». Immunol Rev. mars 2017
7. Johnston, Robert J., et al. « VISTA est un ligand sélectif en milieu acide pour la PSGL-1. » Nature. Octobre 2019