Une approche alternative de l'immunothérapie : un agoniste bispécifique

Un agoniste bispécifique anti-PD-1-GITR-L induit l'activation des lymphocytes T par agrégation des molécules GITR dans le cadre de l'immunothérapie anticancéreuse

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Chan S et al. Nature Cancer, mars 2022

Au cours des 20 dernières années, l’oncologie a connu une véritable révolution grâce aux traitements par blocage des points de contrôle immunitaires, même si leur efficacité s’est avérée variable dans certaines indications. Une autre approche de l’immunothérapie consiste à stimuler l’activation des lymphocytes T à l’aide d’agonistes des récepteurs co-stimulateurs, plutôt que de bloquer les points de contrôle immunitaires. L’une des cibles privilégiées de cette approche est la protéine apparentée au récepteur du facteur de nécrose tumorale induite par les glucocorticoïdes (GITR). Bien que les études précliniques utilisant des agonistes du GITR aient donné des résultats prometteurs, les essais cliniques de phase précoce n’ont démontré qu’un succès limité pour ces composés^.¹ On pense que cette limite est due au manque de capacité de ces composés à induire le regroupement des récepteurs, considéré comme un médiateur essentiel de l’activation des lymphocytes T^.²

Un nouvel agoniste bispécifique

Une étude^récente³, publiée dans *Nature Cancer* en mars 2022, a exploré une approche alternative en développant et en testant un agoniste bispécifique, associant un anticorps anti-PD1 à l'agoniste GITR-L, pour aboutir ainsi à un GITR-L ciblant le PD1. Cette conception devrait permettre de cibler de manière spécifique et efficace les lymphocytes T doublement positifs ^PD1+GITR+.

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Efficacité antitumorale remarquable

Les auteurs ont tout d’abord mené des études in vitro confirmant que l’agrégation du GITR est essentielle à une signalisation optimale. Un substitut murin a ensuite été testé dans des modèles syngéniques et a efficacement inhibé la croissance des tumeurs CT26 et EMT6. Le traitement par ce substitut murin a entraîné une augmentation des lymphocytes T ^CD4+ et ^CD8+ activés, de mémoire et proliférants dans le sang et les tumeurs, tout en réduisant_{les lymphocytes T régulateurs (Treg)} et ^{les lymphocytes CD8+} épuisés dans le microenvironnement tumoral. Des composés chimériques (anti-muPD-1-huGITR-L et anti-huPD-1-muGITR-L) ont été testés sur des modèles murins génétiquement modifiés homozygotes pour le GITR et le PD-1 humains de type « wild-type » (WT) et « knock-in » simple, démontrant ainsi la nécessité d’une interaction simultanée entre le PD-1 et le GITR pour une activité antitumorale efficace. Le mécanisme d’action de l’agoniste bispécifique a en outre été décrit comme dépendant des lymphocytes T ^CD8+, et non ^{des CD4+}, ce qui le distingue du mécanisme d’action d’un traitement combiné GITR-L : anti-PD-1. Enfin, des études pharmacodynamiques menées chez des primates non humains ont démontré l’efficacité du composé chez cette espèce, suggérant une bonne transposabilité.

Une autre approche de l'immunothérapie

Ces données montrent qu’un nouvel agoniste bispécifique, spécialement développé pour diriger le GITR-L vers les cellules PD1+, induit un regroupement du GITR par un mécanisme indépendant du FcγR et constitue donc un véritable agoniste des lymphocytes T. De plus, il s’est révélé plus efficace que les monothérapies, seules ou en association. Cette approche alternative dans le traitement du cancer pourrait être associée à d’autres immunothérapies dans des indications spécifiques présentant de faibles infiltrats lymphocytaires, c’est-à-dire les tumeurs « froides ».

Il convient de noter que les modèles murins « knock-in » exprimant les gènes GITR et PD-1 humains utilisés dans cette étude ont été conçus et générés par genOway, concepteur et fournisseur de nombreux modèles précliniques physiologiquement pertinents dans divers domaines de recherche, notamment l’immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences.

Références :

1. Choi Y, Shi Y, Haymaker CL, Naing A, Ciliberto G, Hajjar J. Les agonistes des lymphocytes T dans l'immunothérapie anticancéreuse. J Immunother Cancer. Oct. 2020 ; 8(2) : e000966.
2. Garber K. Les anticorps agonistes immunitaires font face à un test décisif. Nat Rev Drug Discov. Janvier 2020 ; 19(1) : 3-5.
3. Chan S, Belmar N, Ho S, Rogers B, Stickler M, Graham M, Lee E, Tran N, Zhang D, Gupta P, Sho M, MacDonough T, Woolley A, Kim H, Zhang H, Liu W, Zheng P, Dezso Z, Halliwill K, Ceccarelli M, Rhodes S, Thakur A, Forsyth CM, Xiong M, Tan SS, Iyer R, Lake M, Digiammarino E, Zhou L, Bigelow L, Longenecker K, Judge RA, Liu C, Trumble M, Remis JP, Fox M, Cairns B, Akamatsu Y, Hollenbaugh D, Harding F, Alvarez HM. Un agoniste bispécifique anti-PD-1-GITR-L induit l’activation des lymphocytes T par agrégation du GITR dans le cadre de l’immunothérapie anticancéreuse. Nat Cancer. Mars 2022 ; 3(3) : 337-354.