Dissocier la toxicité de l'efficacité thérapeutique : le nouveau défi des immunothérapies

L'émergence de l'immuno-oncologie et, plus précisément, des inhibiteurs de points de contrôle, a représenté une lueur d'espoir dans la lutte contre le cancer, offrant une perspective de rémission aux patients atteints de maladies dont l'issue était auparavant invariablement fatale. Parmi les médicaments les plus prometteurs figure un anticorps monoclonal ciblant le CTLA-4 — l’ipilimumab —, qui a été le premier inhibiteur de point de contrôle à être testé et approuvé pour le traitement du mélanome métastatique à un stade avancé^.¹ Il a depuis été démontré que l’association thérapeutique ciblant les inhibiteurs de point de contrôle CTLA-4 et PD-1, tels que l’ipilimumab et le nivolumab, est encore plus efficace que la monothérapie ciblant uniquement le CTLA-4. En effet, l’utilisation combinée de ces deux anticorps peut considérablement améliorer les résultats chez les patients atteints de nombreux types de cancers, notamment le mélanome métastatique, le carcinome rénal, le cancer colorectal et le cancer du poumon à petites cellules, par rapport à l’ipilimumab seul.^2–4 Des bénéfices cliniques similaires ont été observés avec une autre association CTLA-4/PD-1 — le trémélimumab et le durvalumab —, ce qui confirme que l’utilisation combinée d’inhibiteurs de points de contrôle constitue un traitement prometteur et efficace pour un large éventail de tumeurs.⁵

Malgré leur potentiel évident, il est désormais largement admis que les inhibiteurs de points de contrôle présentent une limite majeure : l’apparition d’effets indésirables liés au système immunitaire (irAE). En termes simples, le fait de cibler le système immunitaire pour lutter contre les cellules cancéreuses peut entraîner des dommages collatéraux au niveau des organes sains, ce qui pose un véritable dilemme. Les traitements ciblant le CTLA-4, le « roi » des points de contrôle immunitaires, illustrent parfaitement ce casse-tête. On sait que le CTLA-4 empêche la prolifération des lymphocytes T aux stades initiaux de l’activation des lymphocytes T naïfs.^⁶ Dans des conditions physiologiques, il freine l’auto-immunité et limite l’activation immunitaire, minimisant ainsi les dommages collatéraux potentiels aux cellules et tissus sains. L’inhibition du CTLA-4 est donc associée à un large éventail d’effets secondaires s’apparentant à des réactions auto-immunes.^⁷ Plusieurs méta-analyses ont montré que les traitements combinés peuvent même augmenter l’incidence et la gravité des irAE, par rapport aux monothérapies.^⁸⁻¹¹ En conséquence, ces effets secondaires néfastes constituent la principale raison pour laquelle les patients abandonnent les essais cliniques utilisant l’ipilimumab anti-CTLA-4 en monothérapie ou en association.^⁸,⁹

Pour résoudre ce problème épineux, l'un des principaux axes de recherche actuels en immuno-oncologie consiste à développer de nouveaux anticorps présentant des effets toxiques réduits. L'un des moyens d'atteindre cet objectif consiste à améliorer l'immunoréactivité ciblant la tumeur de ces composés, réduisant ainsi l'activation systémique des lymphocytes T à l'origine des irAE. À cette fin, les anticorps bispécifiques (BsAbs) constituent des candidats idéaux, car leur double spécificité les dirige vers le site tumoral, minimisant ainsi le risque d’irAE. Parmi ces nouveaux anticorps bispécifiques figurent le MEDI5752 et l’ATOR-1015, récemment développés respectivement par AstraZeneca et Alligator Bioscience.^12,13 L’efficacité de ces composés a été testée dans des modèles précliniques humanisés de points de contrôle immunitaires développés par genOway.

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Voir aussi :

Dissocier la toxicité de l'efficacité thérapeutique : une étude de cas sur le MEDI5752

Dissocier la toxicité de l'efficacité thérapeutique : une étude de cas sur l'ATOR-1015

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‍Références :

1. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Amélioration de la survie grâce à l’ipilimumab chez les patients atteints d’un mélanome métastatique. N Engl J Med. 2010 ; 363(8) : 711-723. doi : 10.1056/NEJMoa1003466
2. Rotte A. Association d'inhibiteurs du CTLA-4 et du PD-1 dans le traitement du cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2019 ; 38(1) : 255. doi : 10.1186/s13046-019-1259-z
3. Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J, et al. Le nivolumab en monothérapie et l'association nivolumab-ipilimumab dans le cancer du poumon à petites cellules récidivant (CheckMate 032) : un essai multicentrique, ouvert, de phase 1/2. The Lancet Oncology. 2016 ; 17(7) : 883-895. doi:10.1016/S1470-2045(16)30098-5
4. Robert C. Une décennie d'inhibiteurs des points de contrôle immunitaires dans le traitement du cancer. Nat Commun. 2020 ; 11(1) : 3801. doi : 10.1038/s41467-020-17670-y
5. Wang B-C, Li P-C, Fan J-Q, Lin G-H, Liu Q. Traitement combiné par durvalumab et tremelimumab versus monothérapie par durvalumab ou tremelimumab chez les patients atteints de tumeurs solides : revue systématique et méta-analyse. Medicine. 2020 ; 99(28) : e21273. doi:10.1097/MD.0000000000021273
6. Krummel MF, Allison JP. La liaison du CTLA-4 inhibe l'accumulation d'IL-2 et la progression du cycle cellulaire lors de l'activation des lymphocytes T au repos. J Exp Med. 1996 ; 183(6) : 2533-2540. doi : 10.1084/jem.183.6.2533
7. Seidel JA, Otsuka A, Kabashima K. Traitements anti-PD-1 et anti-CTLA-4 dans le cancer : mécanismes d'action, efficacité et limites. Front Oncol. 2018 ; 8 : 86. doi : 10.3389/fonc.2018.00086
8. Omar NE, El-Fass KA, Abushouk AI, et al. Diagnostic et prise en charge des effets indésirables hématologiques induits par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires : une revue systématique. Front Immunol. 2020 ; 11 : 1354. doi : 10.3389/fimmu.2020.01354
9. Du X, Liu M, Su J, et al. Dissociation des effets indésirables thérapeutiques de ceux liés à l'immunothérapie pour des anticorps anti-CTLA-4 plus sûrs et plus efficaces chez des souris humanisées pour le gène CTLA-4. Cell Res. 2018 ; 28(4) : 433-447. doi : 10.1038/s41422-018-0012-z
10. Da L, Teng Y, Wang N, et al. Effets indésirables d'origine immunitaire spécifiques à certains organes associés à la monothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires par rapport à la thérapie combinée dans le cancer : une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés. Front Pharmacol. 2019 ; 10 : 1671. doi : 10.3389/fphar.2019.01671
11. Almutairi AR, McBride A, Slack M, Erstad BL, Abraham I. Effets indésirables potentiels d'origine immunitaire associés à la monothérapie et à l'association thérapeutique à base d'ipilimumab, de nivolumab et de pembrolizumab dans le mélanome avancé : revue systématique et méta-analyse. Front Oncol. 2020 ; 10 : 91. doi:10.3389/fonc.2020.00091
12. Dovedi SJ, Elder MJ, Yang C, et al. Conception et efficacité d’un anticorps bispécifique monovalent PD-1/CTLA-4 qui renforce le blocage de CTLA-4 sur les lymphocytes T activés PD-1+. Cancer Discov. Publié en ligne le 8 janvier 2021. doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1445
13. Kvarnhammar AM, Veitonmäki N, Hägerbrand K, et al. L'anticorps bispécifique CTLA-4 x OX40 ATOR-1015 induit des effets antitumoraux par le biais d'une activation immunitaire ciblée sur la tumeur. J Immunother Cancer. 2019 ; 7(1) : 103. doi:10.1186/s40425-019-0570-8