Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires : une stratégie pour lutter contre le cancer ?

Notre système immunitaire est constamment à l’affût d’agents pathogènes et, dès qu’il en détecte un, il lance une attaque stratégique pour le combattre : c’est ce qu’on appelle la réponse immunitaire. Toutefois, afin de minimiser les dommages collatéraux potentiels aux cellules et tissus sains, cette réponse doit être modérée.^{(1, 2)} Et c’est précisément le rôle des points de contrôle immunitaires inhibiteurs, une pléthore de molécules naturellement exprimées à la fois sur les lymphocytes T et sur les cellules présentatrices d’antigènes, qui maintiennent l’autotolérance et limitent les lésions tissulaires en reconnaissant les ligands exprimés sur les tissus propres.⁽³⁾ Au cours des 30 dernières années, un large éventail de molécules de points de contrôle immunitaires a été identifié, notamment l’antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et la protéine 1 de mort cellulaire programmée (PD-1) , dont les découvertes ont valu à James P. Allison et à Tasuku Honjo le prix Nobel de médecine en 2018. Ces deux protéines agissent comme des régulateurs négatifs de l’activation des lymphocytes T , empêchant ainsi les réponses immunitaires indésirables.^{(4, 5, 6, 7, 8)}

‍

Les points de contrôle immunitaires sont également exprimés sur de nombreuses cellules tumorales, ce qui leur permet de déjouer habilement la réponse immunitaire de l'hôte et de se multiplier de manière incontrôlée.⁽⁹⁾ Il est intéressant de noter que plusieurs études in vivo ont démontré que des anticorps dirigés contre des points de contrôle immunitaires clés tels qu’ le PD-1 et le CTLA-4 inhibent leur fonction, permettant ainsi l’élimination de certaines cellules tumorales.^{(2, 10, 11, 12)} Ces découvertes ont justifié le ciblage des points de contrôle immunitaires afin de renforcer l’immunité antitumorale, et ont révolutionné le traitement du cancer. En effet, plusieurs molécules de points de contrôle immunitaires , notamment le PD-1 et le CTLA-4, ont été approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de certains types de cancers, tandis que d’autres font actuellement l’objet d’essais cliniques.⁽¹²⁾ Ces nouvelles immunothérapies, appelées « inhibiteurs de points de contrôle » , constituent un traitement hautement efficace contre les cancers solides, tels que les mélanomes métastatiques, les carcinomes pulmonaires non à petites cellules et le cancer du foie, et offrent aux patients une rémission durable face à des maladies dont l’issue était auparavant invariablement fatale.^{(12, 13, 14)}

De plus en plus de données suggèrent que seuls certains patients tirent bénéfice des inhibiteurs de points de contrôle, et qu’une partie d’entre eux développent un large éventail de réactions auto-immunes graves.^{(3, 13, 15, 16)} Ces observations ont mis en évidence la nécessité de développer des biomarqueurs prédictifs permettant de différencier les patients qui répondent au traitement de ceux qui n’y répondent pas, d’éviter tout effet indésirable, et de faciliter le processus de décision visant à sélectionner le meilleur traitement à base d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires pour chaque patient.^{(12, 17)} Des études cliniques en cours ont déjà identifié certains de ces marqueurs (par exemple, la numération des cellules immunitaires, les néoantigènes, les mutations génétiques)⁽¹²⁾ et d’autres sont en cours, ce qui pourrait constituer une première étape importante vers une médecine personnalisée dans le traitement du cancer .

‍

Références :

1. Ceeraz S, Nowak EC, Noelle RJ (2013) Les régulateurs des points de contrôle de la famille B7 dans la régulation immunitaire et les maladies. Trends Immunol 34 : 556.
2. Peggs KS, Quezada SA, Allison JP (2009) Immunothérapie anticancéreuse : agonistes co-stimulateurs et antagonistes co-inhibiteurs. Clin Exp Immunol 157 : 9.
3. Paluch C, Santos AM, Anzilotti C, Cornall RJ, Davis SJ (2018) Les points de contrôle immunitaires en tant que cibles thérapeutiques dans l'auto-immunité. Front Immunol 9 : 2306.
4. Linsley PS, Ledbetter JA (1993) Le rôle du récepteur CD28 dans les réponses des lymphocytes T à l'antigène. Annu Rev Immunol 11 : 191.
5. Qureshi OS, Zheng Y, Nakamura K, Attridge K, Manzotti C, Schmidt EM, Baker J, Jeffery LE, Kaur S, Briggs Z, Hou TZ, Futter CE, Anderson G, Walker LS, Sansom DM (2011) Trans-endocytose des molécules CD80 et CD86 : une base moléculaire pour la fonction extracellulaire du CTLA-4. Science 332 : 600.
6. Sharpe AH, Pauken KE (2018) Les diverses fonctions de la voie inhibitrice PD1. Nat Rev Immunol 18 : 153.
7. Khailaie S, Rowshanravan B, Robert PA, Waters E, Halliday N, Badillo Herrera JD, Walker LSK, Sansom DM, Meyer-Hermann M (2018) Caractérisation du transport du CTLA4 et implications pour sa fonction. Biophys J 115 : 1330.
8. Wei SC, Duffy CR, Allison JP (2018) Mécanismes fondamentaux du traitement par inhibition des points de contrôle immunitaires. Cancer Discov 8 : 1069.
9. Pardoll DM (2012) Le blocage des points de contrôle immunitaires dans l'immunothérapie anticancéreuse. Nat Rev Cancer 12 : 252.
10. Curran MA, Montalvo W, Yagita H, Allison JP (2010) Le blocage combiné des récepteurs PD-1 et CTLA-4 augmente le nombre de lymphocytes T infiltrants et réduit celui des lymphocytes T régulateurs et des cellules myéloïdes au sein des tumeurs de mélanome B16. Proc Natl Acad Sci USA 107 : 4275.
11. Selby M, Englehardt J, Lu L-S, Quigley M, Wang C, Chen B, Korman AJ (2013) Activité antitumorale du blocage concomitant des molécules de point de contrôle immunitaire CTLA-4 et PD-1 dans des modèles précliniques. J Clin Oncol 31 (suppl. ; rés. 3061).
12. Darvin P, Toor SM, Sasidharan Nair V, Elkord E (2018) Inhibiteurs des points de contrôle immunitaires : progrès récents et biomarqueurs potentiels. Exp Mol Med 50 : 165.
13. Auslander N, Zhang G, Lee JS, Frederick DT, Miao B, Moll T, Tian T, Wei Z, Madan S, Sullivan RJ, Boland G, Flaherty K, Herlyn M, Ruppin E (2018) Prédiction fiable de la réponse au traitement par inhibition des points de contrôle immunitaires dans le mélanome métastatique. Nat Med 24 : 1545.
14. Xu F, Jin T, Zhu Y, Dai C (2018) Traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans le cancer du foie. J Exp Clin Cancer Res 37 : 110.
15. Harada K, Abdelhakeem AAF, Ajani J (2019) Un exercice d'équilibre : l'inhibition double des points de contrôle immunitaires dans le cancer œsophagien et gastrique. Nat Rev Clin Oncol 16 : 9.
16. Teufel A, Zhan T, Härtel N, Bornschein J, Ebert MP, Schulte N (2019) Prise en charge des événements indésirables d’origine immunitaire induits par l’inhibition des points de contrôle immunitaires. Cancer Lett. 30 avril 2019.
17. Janjigian YY, Bendell J, Calvo E, Kim JW, Ascierto PA, Sharma P, Ott PA, Peltola K, Jaeger D, Evans J, de Braud F, Chau I, Harbison CT, Dorange C, Tschaika M, Le DT (2018) Étude CheckMate-032 : efficacité et innocuité du nivolumab et de l’association nivolumab-ipilimumab chez les patients atteints d’un cancer métastatique de l’œsophage et de l’estomac. J Clin Oncol 36 : 2836.